Peptide exchange on MHC-I by TAPBPR is driven by a negative allostery release cycle.

Chaperones TAPBPR and tapasin associate with class I major histocompatibility complexes (MHC-I) to promote optimization (editing) of peptide cargo. Here, we use solution NMR to investigate the mechanism of peptide exchange. We identify TAPBPR-induced conformational changes on conserved MHC-I molecular surfaces, consistent with our independently determined X-ray structure of the complex. Dynamics present in the empty MHC-I are stabilized by TAPBPR and become progressively dampened with increasing peptide occupancy. Incoming peptides are recognized according to the global stability of the final pMHC-I product and anneal in a native-like conformation to be edited by TAPBPR. Our results demonstrate an inverse relationship between MHC-I peptide occupancy and TAPBPR binding affinity, wherein the lifetime and structural features of transiently bound peptides control the regulation of a conformational switch located near the TAPBPR binding site, which triggers TAPBPR release. These results suggest a similar mechanism for the function of tapasin in the peptide-loading complex

Evolutionarily Conserved Linkage between Enzyme Fold, Flexibility, and Catalysis

Proteins are intrinsically flexible molecules. The role of internal motions in a protein's designated function is widely debated. The role of protein structure in enzyme catalysis is well established, and conservation of structural features provides vital clues to their role in function. Recently, it has been proposed that the protein function may involve multiple conformations: the observed deviations are not random thermodynamic fluctuations; rather, flexibility may be closely linked to protein function, including enzyme catalysis. We hypothesize that the argument of conservation of important structural features can also be extended to identification of protein flexibility in interconnection with enzyme function. Three classes of enzymes (prolyl-peptidyl isomerase, oxidoreductase, and nuclease) that catalyze diverse chemical reactions have been examined using detailed computational modeling. For each class, the identification and characterization of the internal protein motions coupled to the chemical step in enzyme mechanisms in multiple species show identical enzyme conformational fluctuations. In addition to the active-site residues, motions of protein surface loop regions (>10 Å away) are observed to be identical across species, and networks of conserved interactions/residues connect these highly flexible surface regions to the active-site residues that make direct contact with substrates. More interestingly, examination of reaction-coupled motions in non-homologous enzyme systems (with no structural or sequence similarity) that catalyze the same biochemical reaction shows motions that induce remarkably similar changes in the enzyme–substrate interactions during catalysis. The results indicate that the reaction-coupled flexibility is a conserved aspect of the enzyme molecular architecture. Protein motions in distal areas of homologous and non-homologous enzyme systems mediate similar changes in the active-site enzyme–substrate interactions, thereby impacting the mechanism of catalyzed chemistry. These results have implications for understanding the mechanism of allostery, and for protein engineering and drug design

ОСОБЕННОСТИ ФИЗИЧЕСКОГО РАЗВИТИЯ ДЕВУШЕК, ПРОЖИВАЮЩИХ В РАЗЛИЧНЫХ РАЙОНАХ АЛТАЙСКОГО КРАЯ

Проведено определение эволютивного соматотипа у 240 девушек в возрасте от 16 до 20 лет, проживающих в Благовещенском, Волчихинском, Троицком и Усть-Пристаньском районах Алтайского края. Около 60 % жительниц Троицкого и Волчихинского районов имеют патологический и дисэволютивные типы возрастной эволюции (величина трохантерного индекса (ТИ) <1,91). 97% жительниц Благовещенского района имеют патологический (ТИ≤1,85) и дисэволютивный (ТИ=1,86÷1,91) типы возрастной эволюции. Среди жительниц Усть-Пристаньского района 80% имеют нормальные значения ТИ либо незначительно отклоняющиеся от нормальных (гипоэволютивный, нормоэволютивный и гиперэволютивный типы, ТИ 1,92÷2,03). Благовещенский район характеризуется высоким уровнем загрязнения атмосферного воздуха (потенциал загрязнения атмосферы 2,7-3,0). Троицкий, Волчихинский и Усть-Пристанский районы преимущественно сельскохозяйственной направленности. Условия проживания в Троицком и Волчихинском районах соответствуют требованиям экологического регламента в интервале 3-4 баллов. Биогеохимический статус территории Усть-Пристаньского района частично характеризуется как удовлетворительный (4 балла), частично – как хороший (6 баллов, концентрации металлов и галогенов соответствуют требованиям экологического регламента). Относительный риск возникновения заболеваний эндокринной системы подростков Троицкого и Волчихинского районов в 5 раз, Благовещенского района – в 6 выше относительно наиболее благоприятного Усть-Пристанского района

Оценка заболеваемости злокачественными новообразованиями мужского населения Алтайского края, находившегося в зоне влияния Семипалатинского полигона при проведении первого испытания, в отдаленном периоде

The purpose of the study was to analyze the cancer incidence in the males born from 1932 to 1949 and living in rural settlements of the municipal districts of the altai Krai affected by the traces from semipalatinsk first nuclear test on august 29, 1949. Material and methods. an epidemiological retrospective cohort study was based on the analysis of anonymized data on newly diagnosed and morphologically verified cases of cancer in a male cohort for the period from 2007 to 2016. the study included a cohort fixed by the date of the first nuclear test with a total of 6383 males. in total, 633 cases were identified in the cohort with newly diagnosed and morphologically verified cancer. at the beginning of the study, all males were alive and had no previous diagnosis of cancer. For a comparative analysis of the cancer incidence, the main (exposed) cohort comprised 2 291 men, and the control cohort included 4 092 men, who lived in rural settlements of municipal districts of the region and were not tracked during the first nuclear test conducted at the semipalatinsk test site. the person-time incidence rate (ptR), standard error (mptR) and confidence intervals (95 % ci) were calculated. the incidence and the relative risk of developing cancer were assessed. statistical analysis was carried out using microsoft office 2016. Results. the number of person-years in the main cohort was 1 6731 person-years, and in the control was 30 747. The incidence rate of person-time (ptR) in the main cohort was 2 032.22 × 105 person-years, with mptR equal to 110.21 and confidence intervals (95 % ci) – (1 811.80–2 252.64). in the control cohort, the corresponding values were: ptR – 952.94 × 105 person-years with mptR – 55,67 and 95 % ci (841.60–1 064.28). the most common cancer localizations in men of the main cohort were: digestive organs (c15-c26), respiratory and chest organs (c30-c39), skin (c43-c44), male genitals (c60-c63). in the control group, the most common localizations were respiratory and chest organs (c30-c39), digestive organs (c15-c26), male genital organs (c60-c63) and skin (c43-c44). Conclusion. an increased relative risk of developing malignant neoplasms in men born and living in the altai territory during the first nuclear test conducted at the semipalatinsk test site was revealed (RR=2.133; 95 % ci 1.824–2.493) with standard error of relative risk (s) equal to 0.0797. there were differences in cancer localization between the main and the control cohorts.Проведена оценка заболеваемости злокачественными новообразованиями в отдаленном периоде у мужского населения, рожденного с 1932 по 1949 г. в сельских населенных пунктах муниципальных районов Алтайского края и попавших в след во время первого ядерного испытания 29 августа 1949 г., произведенного на Семипалатинском полигоне. Цель исследования – изучить заболеваемость злокачественными новообразованиями в отдаленном периоде у мужского сельского населения, рожденного в 1932–49 гг. и попавшего в зону влияния первого ядерного испытания. Материал и методы. Эпидемиологическое ретроспективное когортное исследование основано на изучении анонимизированных данных и оперативной информации о впервые в жизни выявленных и морфологически верифицированных случаях злокачественных новообразований у мужской когорты за период с 2007 по 2016 г. В работе изучена когорта, фиксированная датой первого ядерного испытания, с общим количеством лиц мужского пола 6383 человека. Суммарно в когорте выявлено 633 случая с впервые в жизни установленным и морфологически верифицированным диагнозом злокачественного новообразования. Для сравнительного анализа заболеваемости злокачественными новообразованиями в основную (экспонированную) когорту был включен 2 291 мужчина, в контрольную – 4 092 мужчины, проживавших в сельских населенных пунктах муниципальных районов края и не попавших в след во время первого ядерного испытания, произведенного на Семипалатинском полигоне. В работе рассчитывались показатель инцидентности человек-время (persontime incidence rate (ptR), стандартная ошибка (mptR) и доверительные интервалы (95 % ci). Оценивались структура заболеваемости злокачественными новообразованиями и относительный риск их возникновения. Статистическая обработка данных осуществлялась с использованием лицензионной программы microsoft office 2016. Результаты. Число человеко-лет, проведенных под риском возникновения злокачественных новообразований, в основной когорте составило 16 731 человеко-год, в контрольной – 30 747. Показатель инцидентности человек-время (ptR) в основной когорте составил 2 032,22 × 105 человеко-лет, при mptR, равной 110,21, и доверительных интервалах (95 % ci) – (1 811,80–2 252,64), в контрольной когорте ptR – 952,94 × 105 человеко-лет при mptR – 55,67 и 95 % ci (841,60–1064,28) соответственно. Ведущие группы нозологий злокачественных новообразований (ЗН) у мужчин основной когорты: органы пищеварения (С15-С26), органы дыхания и грудной клетки (С30-С39), кожи (С43-С44) и мужских половых органов (c60-c63) и в контрольной - органы дыхания и грудной клетки (С30-С39), органы пищеварения (С15-С26), мужских половых органов (С60-С63) и кожи (c43-c44). Заключение. Выявлен повышенный относительный риск развития злокачественных новообразований у мужчин, рожденных и проживавших на территории Алтайского края во время первого ядерного испытания, проведенного на Семипалатинском полигоне, в отдаленном периоде (RR=2,133; 95 % ci (1,824–2,493), при стандартной ошибке относительного риска (s), равной 0,0797. Отмечаются различия по локализациям в структуре заболеваемости злокачественными новообразованиями основной и контрольной когорт

NMR Investigation of Chloromethane Complexes of Cryptophane-A and Its Analogue with Butoxy Groups

International audienc