Working group 3: What are and how do we measure the pros and cons of existing approaches?

WG3 discussed both the pros and cons of existing schemes as well as metrics to measure relative advantages and disadvantages. We first provide a list of the current operational techniques and their respective advantages and disadvantages that were discussed in the WG. We do not claim that the list is complete, and we note that the pros and cons are neither exhaustive nor quantitative. Nevertheless, it may be useful to note the WG’s consensus on the general advantages and disadvantages of the most commonly-used schemes. We then list our recommendations for evaluating model uncertainty schemes. At the end is a short list pertaining to recommendations for further development of methods to represent model uncertainty

Complaints of neurotic patients that are of interest for a cardiologist

Wstęp: Pacjenci pozostający pod opieką lekarzy wielu specjalności medycznych zgłaszają dolegliwości niewyjaśnione przyczynami soma­tycznymi. Część z nich pilnie poszukuje terapii z powodu dolegliwości „kardiologicznych” (pseudokardiologicznych, pseudosercowych), głównie w postaci przyspieszonego rytmu serca o charakterze psychogennym, niepokojącego odczucia bicia serca niezwiązanego z wysiłkiem (tzw. palpitacji) i bólu zlokalizowanego w klatce piersiowej (także niewynikającego z choroby wieńcowej). W wyniku typowej, w tym nawet bardziej zaawansowanej, diagnostyki serca, zwykle wielokrotnie wnoszącej informację o braku organicznego podłoża tych dolegliwości, pozyskiwanych jest niewiele informacji o stresujących wydarzeniach życiowych i predyspozycjach psychologicznych pacjentów. Ponieważ wielu chorych korzystających z leczenia w formie psychoterapii ma w profilu swoich dolegliwości podobne skargi „pseudokardiologiczne”, wykonywana u nich rutynowo rozległa diagnostyka psychologiczna umożliwia umiejscowienie tych objawów w kontekście sposobu przeżywania i obciążających wydarzeń życiowych. Owa kontekstualizacja dolegliwości może mieć istotne znaczenie nie tylko w takcie leczenia psychiatrycznego, lecz również w ocenie sytuacji zdrowotnej pacjenta dokonywanej przez kardiologa, lekarza podstawowej opieki zdro­wotnej czy też innych specjalistów. Stwierdzenie współwystępowania symptomów „sercowych” z innymi objawami typowymi dla zaburzeń nerwicowych ułatwia ustalenie wstępnego rozpoznania już podczas wywiadu. Cel: Celem pracy było określenie psychospołecznego kontekstu występowania psychogennych „objawów pseudokardiologicznych” oraz ich współwystępowania z innymi objawami u pacjentów z zaburzeniami nerwicowymi. Metody: Materiał stanowiły historie chorób pacjentów z lat 1980–2002 zawierające kwestionariusze objawowe typu samoopisowego oraz wywiady strukturowane (ankiety życiorysowe) zgromadzone w postaci anonimowej bazy danych. Analizę powiązań między symptomami zgłoszonymi w kwestionariuszu objawowym (odnoszącym się do 7 dni poprzedzających badanie) i okolicznościami biograficznymi opisanymi w ankiecie życiorysowej wypełnianej przez pacjentów przed przyjęciem na dzienny psychoterapeutyczny oddział leczenia zaburzeń nerwicowych przeprowadzono za pomocą jednozmiennych analiz regresji logistycznej prowadzących do oszacowania współczynników ilorazów szans i ich 95% przedziałów ufności. Do przeprowadzenia obliczeń wykorzystano licencjonowany pakiet oprogramowania statystycznego STATISTICA PL. Wyniki: Bardzo częste, obecne u większości badanych, objawy tachykardii/palpitacji lub bólu w klatce piersiowej często współwystępowały z innymi objawami nerwicowymi (w przypadku tachykardii/palpitacji — takimi jak napięcie i duszność, w przypadku bólu w klatce piersiowej — takimi jak duszność i ból mięśni oraz bóle wędrujące), a także ze sobą nawzajem. Objawy pseudokardiologiczne wiązały się też w sposób istotny statystycznie z okolicznościami, takimi jak: nieoptymalne rozwiązywanie konfliktów między pacjentami a ich partnerami — poprzez bierną agresję (powiązaną z bólem w klatce piersiowej zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn) lub awantury (powiązane z bólem serca wśród mężczyzn); niepewność w związku (szczególnie u kobiet związaną z bólem serca), poczucie bycia gorszym od partnera, trudna sytuacja materialna (szczególnie u mężczyzn silnie związane z tachykardią/palpitacjami). Ponadto z analizowanymi symptomami pseudokardiolo­gicznymi wiązały się wspominane z dzieciństwa czynniki ryzyka, takie jak pochodzenie z uboższej rodziny wielodzietnej, poczucie gorszości pochodzenia rodzinnego, odczucie wrogości lub braku wsparcia ze strony jednego z rodziców. Wnioski: Lekarz każdej specjalności mający styczność z pacjentem doznającym dolegliwości typu pseudokardiologicznego powinien spodziewać się ich podłoża psychologicznego i może dokonać sprecyzowania za pomocą względnie prostego wywiadu w kierunku obecności określonych okoliczności biograficznych (trudności w związku, złej sytuacji materialnej lub obciążeń z okresu dzieciństwa). Omówienie z pacjentem trudnych przeżyć może pomóc w nawiązaniu z nim lepszej współpracy, wskutek podjęcia ważnych emocjonalnie tematów, a w efekcie doprowadzić do przekonania pacjenta do zaakceptowania pomocy psychologicznej lub skierowaniu na psychoterapię.Background: Patients in various areas of medicine report symptoms that are unexplained by other medical reasons than psychological/psychiatric. Some of them urgently seek treatment due to cardiovascular complaints, mostly rapid heart rate, palpitations and chest pain. Typical cardiac investigations, usually showing no organic reasons for these conditions, bring little information about stressful life events and psychological predispositions of these patients. Identification of coexistence of “cardiac” symptoms with other symptoms typical for neurotic disorders and difficult life circumstances may facilitate not only psychiatric diagnosis but also evaluation by cardiologists, primary care physicians, and other specialists. Aim: To determine the psychosocial context of psychogenic “pseudocardiac” symptoms and their coexistence with other symptoms in patients with neurotic disorders. Methods: Medical records of patients from the years 1980–2002 that included self-administered questionnaires transformed into an anonymised database were examined. An analysis of the relationship between symptoms reported in the Symptom Checklist and biographical circumstances described in the Life Inventory before admission to a psychotherapy day clinic for patients with neurotic disorders was performed using simple logistic regression with estimation of odds ratios and their 95% confidence intervals. Results: The symptoms of tachycardia/palpitations and chest pain were very common, present in most subjects, and were significantly associated with such circumstances as suboptimal conflict solving by passive aggression or quarrels, uncertainty in the relationship, a sense of being inferior to the partner, and poor financial situation. In addition, these “pseudocardiac” symptoms were also associated with such childhood reminiscences as origin from a large low income family, feeling that the family of origin was inferior to others, and experience of parental hostility or lack of support. Conclusions: Physicians of all specialties who deal with patients experiencing pseudocardiac symptoms should expect their psychological background and perform a simple interview to identify the presence of adverse biographical circumstances described above. Identification and discussing these difficult experiences with the patients may help to convince them to seek psychological support or psychotherapy

NMR solution structure of the major G-quadruplex structure formed in the human BCL2 promoter region

BCL2 protein functions as an inhibitor of cell apoptosis and has been found to be aberrantly expressed in a wide range of human diseases. A highly GC-rich region upstream of the P1 promoter plays an important role in the transcriptional regulation of BCL2. Here we report the NMR solution structure of the major intramolecular G-quadruplex formed on the G-rich strand of this region in K(+) solution. This well-defined mixed parallel/antiparallel-stranded G-quadruplex structure contains three G-tetrads of mixed G-arrangements, which are connected with two lateral loops and one side loop, and four grooves of different widths. The three loops interact with the core G-tetrads in a specific way that defines and stabilizes the overall G-quadruplex structure. The loop conformations are in accord with the experimental mutation and footprinting data. The first 3-nt loop adopts a lateral loop conformation and appears to determine the overall folding of the BCL2 G-quadruplex. The third 1-nt double-chain-reversal loop defines another example of a stable parallel-stranded structural motif using the G(3)NG(3) sequence. Significantly, the distinct major BCL2 promoter G-quadruplex structure suggests that it can be specifically involved in gene modulation and can be an attractive target for pathway-specific drug design

Stabilization of G-quadruplex in the BCL2 promoter region in double-stranded DNA by invading short PNAs

Numerous regulatory genes have G-rich regions that can potentially form quadruplex structures, possibly playing a role in transcription regulation. We studied a G-rich sequence in the BCL2 gene 176-bp upstream of the P1 promoter for G-quadruplex formation. Using circular dichroism (CD), thermal denaturation and dimethyl sulfate (DMS) footprinting, we found that a single-stranded oligonucleotide with the sequence of the BCL2 G-rich region forms a potassium-stabilized G-quadruplex. To study G-quadruplex formation in double-stranded DNA, the G-rich sequence of the BCL2 gene was inserted into plasmid DNA. We found that a G-quadruplex did not form in the insert at physiological conditions. To induce G-quadruplex formation, we used short peptide nucleic acids (PNAs) that bind to the complementary C-rich strand. We examined both short duplex-forming PNAs, complementary to the central part of the BCL2 gene, and triplex-forming bis-PNAs, complementary to sequences adjacent to the G-rich BCL2 region. Using a DMS protection assay, we demonstrated G-quadruplex formation within the G-rich sequence from the promoter region of the human BCL2 gene in plasmid DNA. Our results show that molecules binding the complementary C-strand facilitate G-quadruplex formation and introduce a new mode of PNA-mediated sequence-specific targeting

Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial

PURPOSE Immunotherapy and chemotherapy combinations have shown activity in endometrial cancer, with greater benefit in mismatch repair (MMR)-deficient (dMMR) than MMR-proficient (pMMR) disease. Adding a poly(ADP-ribose) polymerase inhibitor may improve outcomes, especially in pMMR disease. METHODS This phase III, global, double-blind, placebo-controlled trial randomly assigned eligible patients with newly diagnosed advanced or recurrent endometrial cancer 1:1:1 to: carboplatin/paclitaxel plus durvalumab placebo followed by placebo maintenance (control arm); carboplatin/paclitaxel plus durvalumab followed by maintenance durvalumab plus olaparib placebo (durvalumab arm); or carboplatin/paclitaxel plus durvalumab followed by maintenance durvalumab plus olaparib (durvalumab + olaparib arm). The primary end points were progression-free survival (PFS) in the durvalumab arm versus control and the durvalumab + olaparib arm versus control. RESULTS Seven hundred eighteen patients were randomly assigned. In the intention-to-treat population, statistically significant PFS benefit was observed in the durvalumab (hazard ratio [HR], 0.71 [95% CI, 0.57 to 0.89]; P = .003) and durvalumab + olaparib arms (HR, 0.55 [95% CI, 0.43 to 0.69]; P < .0001) versus control. Prespecified, exploratory subgroup analyses showed PFS benefit in dMMR (HR [durvalumab v control], 0.42 [95% CI, 0.22 to 0.80]; HR [durvalumab + olaparib v control], 0.41 [95% CI, 0.21 to 0.75]) and pMMR subgroups (HR [durvalumab v control], 0.77 [95% CI, 0.60 to 0.97]; HR [durvalumab + olaparib v control] 0.57; [95% CI, 0.44 to 0.73]); and in PD-L1-positive subgroups (HR [durvalumab v control], 0.63 [95% CI, 0.48 to 0.83]; HR [durvalumab + olaparib v control], 0.42 [95% CI, 0.31 to 0.57]). Interim overall survival results (maturity approximately 28%) were supportive of the primary outcomes (durvalumab v control: HR, 0.77 [95% CI, 0.56 to 1.07]; P = .120; durvalumab + olaparib v control: HR, 0.59 [95% CI, 0.42 to 0.83]; P = .003). The safety profiles of the experimental arms were generally consistent with individual agents. CONCLUSION Carboplatin/paclitaxel plus durvalumab followed by maintenance durvalumab with or without olaparib demonstrated a statistically significant and clinically meaningful PFS benefit in patients with advanced or recurrent endometrial cancer

Family Business Restructuring:A Review and Research Agenda

Although business restructuring occurs frequently and it is important for the prosperity of family firms across generations, research on family firms has largely evolved separately from research on business restructuring. This is a missed opportunity, since the two domains are complementary, and understanding the context, process, content, and outcome dimensions is relevant to both research streams. We address this by examining the intersection between research on business restructuring and family firms to improve our knowledge of each area and inform future research. To achieve this goal, we review and organize research across different dimensions to create an integrative framework. Building on current research, we focus on 88 studies at the intersection of family firm and business restructuring research to develop a model that identifies research needs and suggests directions for future research