Lack of Response to Imatinib in Melanoma Carrying Rare KIT Mutation р.T632I

Approximately 15% of acral and mucous melanomas carry activating mutations in KIT oncogene. There is a diversity of spectrum of KIT mutations, with some of them rendering tumors responsive to imatinib, while others being imatinib-resistant or not studied yet. Here we present an acral melanoma patient with KIT р.T632I mutation, who failed to respond to imatinib

МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ ПРИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ФОРМАХ РАКА МОЛОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И РАКА ЯИЧНИКОВ

Hereditary breast and ovarian cancer is one of the most common genetic pathology. Medical and genetic counseling of patients with hereditary breast and ovarian cancer and their families plays the important role in cancer care, as it helps to develop the set of diagnostic, preventive and therapeutic measures aimed at monitoring healthy individuals and to create personalized approaches to the treatment of patients.Наследственный рак молочной железы и яичников является одной из самых распространенных генетических патологий. Медико-генетическое консультирование пациентов с наследственными формами рака и членов их семей является неотъемлемой составляющей оказания онкологической помощи, так как позволяет разработать комплекс диагностических, профилактических и лечебных мероприятий, направленных на наблюдение за здоровыми индивидуумами и создание персонифицированных подходов к лечению пациентов

КЛИНИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ В ОТНОШЕНИИ МЕТАСТАТИЧЕСКОГО РАКА ЛЁГКОГО С РАЗЛИЧНЫМИ ТИПАМИ ТРАНСЛОКАЦИЙ ГЕНА ALK

Introduction. Translocations of ALK receptor tyrosine kinase occur in approximately 5–9 % of lung adenocarcinomas. The use of ALK inhibitors usually results in the reduction of tumor size. Nevertheless, the extent and duration of response can vary significantly. The aim of the study is to summarize the available information on the predictive role of various types of ALK translocations in response to ALK inhibitors. Material and methods. The review presents the data from relevant laboratory and clinical studies published in PubMed database, as well as the authors’ own results. Results. A number of experiments on cell cultures have demonstrated that the structure of ALK fusion affects the properties of the resulting chimeric protein, in particular its stability and sensitivity to crisotinib action. The few available clinical trials, evaluating the effect of ALK inhibitors depending on the type of translocation, showed heterogeneous results. While some of them detected associations between the so-called «short» variants of EML4-ALK rearrangements and worse survival when using crisotinib in comparison with the EML4-ALK type 1 variant, the others failed to confirm these observations. The study of 64 Russian patients receiving ALK inhibitors also did not support the effect of different ALK translocation variants on progression-free survival or objective response rate. Conclusions. There is a diversity of reported associations, with none of them characterized by sufficient reproducibility. Current evidences do not support the predictive role of ALK variants.Актуальность. Транслокации рецепторной тирозинкиназы ALK встречаются примерно в 5–9 % аденокарцином лёгкого. Применение ингибиторов данной киназы, как правило, сопровождается выраженным ответом опухоли на лечение. Тем не менее глубина и длительность эффекта таргетной терапии варьируют от пациента к пациенту. Цель исследования – обобщить имеющиеся сведения о причастности различных типов транслокаций ALK к формированию ответа на лечение ингибиторами ALK. Материал и методы. В обзоре представлены результаты опубликованных в базе данных PubMed лабораторных и клинических работ, посвященных указанной проблеме, а также собственных исследований. Результаты. Эксперименты на клеточных культурах продемонстрировали, что структура транслокации ALK влияет на свойства химерного белкового продукта, в частности на его стабильность и чувствительность к воздействию кризотинибом. Немногочисленные выполненные до сих пор клинические исследования, оценивающие эффект ингибиторов ALK в зависимости от типа перестройки, имели разнородные результаты. Если в части работ были обнаружены ассоциации между «короткими» вариантами транслокаций EML4-ALK и худшими показателями выживаемости при использовании кризотиниба в сравнении с вариантом EML4-ALK 1 типа, то другие авторы не наблюдали таких закономерностей. Анализ итогов лечения ингибиторами ALK 64 российских пациентов также не обнаружил влияния типа транслокации на длительность периода до прогрессирования заболевания или частоту объективных ответов. Заключение. В изученных выборках пациентов отмечались различные по своему характеру ассоциации, ни одна из которых не отличалась воспроизводимостью. Таким образом, варианты перестроек ALK нельзя рассматривать в качестве предиктивного фактора ответа на ALK-специфическую терапию

Large family with both parents affected by distinct BRCA1 mutations: implications for genetic testing

Although the probability of both parents being affected by BRCA1 mutations is not negligible, such families have not been systematically described in the literature. Here we present a large breast-ovarian cancer family, where 3 sisters and 1 half-sister inherited maternal BRCA1 5382insC mutation while the remaining 2 sisters carried paternal BRCA1 1629delC allele. No BRCA1 homozygous mutations has been detected, that is consistent with the data on lethality of BRCA1 knockout mice. This report exemplifies that the identification of a single cancer-predisposing mutation within the index patient may not be sufficient in some circumstances. Ideally, all family members affected by breast or ovarian tumor disease have to be subjected to the DNA testing, and failure to detect the mutation in any of them calls for the search of the second cancer-associated allele

РАК ТОЛСТОЙ КИШКИ С МИКРОСАТЕЛЛИТНОЙ НЕСТАБИЛЬНОСТЬЮ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ: РОЛЬ ИММУНОДЕФИЦИТА И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Background. Tumors demonstrating the phenomenon of microsatellite instability (MSI) represent a special category of colorectal cancer (CRC). Such neoplasms account for up to 20 % of CRC and are characterized by specific molecular and clinical manifestations, including high immunogenicity and sensitivity to immunotherapy. MSI phenotype occurs in two different groups of patients: young individuals with Lynch syndrome and patients older than 70 years with non-hereditary CRC. We assume that the development of sporadic MSI-positive tumors in elderly patients may be associated with age-dependent decrease in immune defense. The aim of the study was to investigate clinical and morphological characteristics in elderly patients with MSI-positive colorectal cancer. Material and methods. MSI status and mutations in the BRAF gene were tested in a group of 384 CRC patients older than 65 years by PCR-based techniques. A comparative analysis of clinico-pathological features was further conducted in the groups of 23 MSI-positive and 34 MSI-negative CRC cases. Results. MSI-positive phenotype was associated with the proximal tumor location, low degree of differentiation and the presence of the mucinous component in the tumor (p<0.0001, p=0.005, and p=0.0001, respectively). Patients with MSI-positive CRC containing BRAF mutations showed a significant prevalence of RhD-negative erythrocyte phenotype (53.3 % vs 11.8 %, p=0.004). In patients with MSI-positive carcinomas, the increased frequency of preoperative leukocytosis (p=0.009) and lymphopenia (p=0.014) was observed. Conclusion. The increased occurrence of Rh-negative erythrocyte phenotype and white blood formula changes in elderly patients with MSI-positive CRC may indicate the role of immune system disorders in the development of microsatellite-unstable carcinomas.Актуальность. Опухоли с феноменом микросателлитной нестабильности (microsatellite instability, MSI) представляют собой отдельную категорию рака толстой кишки (РТК). Подобные новообразования составляют до 20 % карцином этой локализации и характеризуются своеобразными молекулярными и клиническими проявлениями, в том числе высокой иммуногенностью и чувствительностью к иммунотерапии. Микросателлитная нестабильность встречается у двух разных групп пациентов – молодых больных с синдромом Линча и у пациентов старше 70 лет с ненаследственным РТК. Мы предполагаем, что развитию спорадических MSI-позитивных опухолей у пожилых пациентов может способствовать сопутствующее старению снижение иммунной защиты. Целью исследования стало изучение различных клинико-морфологических характеристик у пожилых больных с MSI-позитивным РТК. Материал и методы. Микросателлитная нестабильность и мутация V600E в гене BRAF оценивались методами, основанными на ПЦР, в группе из 384 больных РТК старше 65 лет. Сравнительный анализ клинических и патоморфологических особенностей выполнен у 23 пациентов с MSI-позитивными опухолями и 34 больных MSI-негативным РТК. Результаты. В группе больных РТК с MSI-позитивным фенотипом преобладают случаи локализации рака в правой половине ободочной кишки, низкая степень дифференцировки и наличие муцинозного компонента в опухоли (p<0,0001, p=0,005 и p=0,0001 соответственно). У пациентов с MSI-позитивным РТК, содержащим мутацию BRAF, значительно чаще встречается резус-отрицательный фенотип эритроцитов (53,3 % vs 11,8 %, p=0,004). У больных с MSI-позитивными карциномами отмечено увеличение частоты лейкоцитоза (p=0,009) и лимфопении (p=0,014) в периферической крови в предоперационном периоде. Заключение. Повышенная частота резус-негативного фенотипа эритроцитов и изменения в формуле белой крови у пожилых больных РТК с MSI-позитивным фенотипом могут свидетельствовать о роли нарушений иммунной системы в развитии микросателлит-нестабильных карцином

High frequency of BRCA1, but not CHEK2 or NBS1 (NBN), founder mutations in Russian ovarian cancer patients

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>A significant portion of ovarian cancer (OC) cases is caused by germ-line mutations in BRCA1 or BRCA2 genes. BRCA testing is cheap in populations with founder effect and therefore recommended for all patients with OC diagnosis. Recurrent mutations constitute the vast majority of BRCA defects in Russia, however their impact in OC morbidity has not been yet systematically studied. Furthermore, Russian population is characterized by a relatively high frequency of CHEK2 and NBS1 (NBN) heterozygotes, but it remains unclear whether these two genes contribute to the OC risk.</p> <p>Methods</p> <p>The study included 354 OC patients from 2 distinct, geographically remote regions (290 from North-Western Russia (St.-Petersburg) and 64 from the south of the country (Krasnodar)). DNA samples were tested by allele-specific PCR for the presence of 8 founder mutations (BRCA1 5382insC, BRCA1 4153delA, BRCA1 185delAG, BRCA1 300T>G, BRCA2 6174delT, CHEK2 1100delC, CHEK2 IVS2+1G>A, NBS1 657del5). In addition, literature data on the occurrence of BRCA1, BRCA2, CHEK2 and NBS1 mutations in non-selected ovarian cancer patients were reviewed.</p> <p>Results</p> <p>BRCA1 5382insC allele was detected in 28/290 (9.7%) OC cases from the North-West and 11/64 (17.2%) OC patients from the South of Russia. In addition, 4 BRCA1 185delAG, 2 BRCA1 4153delA, 1 BRCA2 6174delT, 2 CHEK2 1100delC and 1 NBS1 657del5 mutation were detected. 1 patient from Krasnodar was heterozygous for both BRCA1 5382insC and NBS1 657del5 variants.</p> <p>Conclusion</p> <p>Founder BRCA1 mutations, especially BRCA1 5382insC variant, are responsible for substantial share of OC morbidity in Russia, therefore DNA testing has to be considered for every OC patient of Russian origin. Taken together with literature data, this study does not support the contribution of CHEK2 in OC risk, while the role of NBS1 heterozygosity may require further clarification.</p

КЛИНИКО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАСЛЕДСТВЕННОГО РАКА ЯИЧНИКА

Germ-line mutations in BRCA1 and BRCA2 genes are the most established risk factors for hereditary breast and ovarian cancers. The purpose of the study was to analyze BRCA1/2 testing in ovarian cancer patients. Materials and methods. We analyzed 222 patients with ovarian cancer (OC) who underwent genetic testing. Results. Recurrent Slavic mutations in these genes were detected in 60/222 (27%) patients.104 patients lacked any clinical signs of hereditary form of the disease, however BRCA1/2 genetic defects were identified among 11 (11%) of these women. BRCA1/2-associated carcinomas were characterized by more advanced stage at diagnosis and predominance of high-grade serous histological tumor subtype. Conclusion. These results emphasize the need for BRCA1/2 testing for all patients with OC. BRCA1/2-associated carcinomas have clinical and pathological cgaracteristics, which should be considered while planning therapy. Наследственные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 являются наиболее известными и изученными факторами риска карцином молочной железы и яичника. Цель исследования – анализ опыта BRCA1/2- тестирования больных раком яичника. Материал и методы. Проанализированы данные 222 больных раком яичника (РЯ), направленных на генетическое тестирование. Результаты. Генетический дефект в генах BRCA1/2 был выявлен у 60 (27 %) из 222 пациенток. В группе женщин без клинических признаков наследственной формы заболевания генетические дефекты BRCA1/2 были обнаружены у 11 (11 %) из 104 пациенток. BRCA1/2-ассоциированные карциномы характеризовались более поздней стадией заболевания и преобладанием низкодифференцированного серозного гистологического типа опухоли. Заключение. BRCA1/2-ассоциированные опухоли составляют значимую часть злокачественных новообразований яичника, что обусловливает целесообразность генетического тестирования для всех пациенток с РЯ. BRCA1/2-ассоциированные карциномы имеют клинические и морфологические особенности, которые необходимо учитывать при планировании терапии.

MEDICAL AND GENETIC COUNSELING OF HEREDITARY BREAST AND OVARIAN CANCER

Hereditary breast and ovarian cancer is one of the most common genetic pathology. Medical and genetic counseling of patients with hereditary breast and ovarian cancer and their families plays the important role in cancer care, as it helps to develop the set of diagnostic, preventive and therapeutic measures aimed at monitoring healthy individuals and to create personalized approaches to the treatment of patients