Взаємодія 4,5-диформіл-2,3,6,7,8,10-гексагідроакридин-8а(1Н)-карбонітрилу з N-нуклеофілами

Schiff bases are of practical interest as initial materials both for the combinatorial synthesis for libraries of compounds, and for preparation of complexes with metals; thus, currently the intensity of research in this direction is increasing. The possibilities of practical use of complex compounds with organic ligands are quite broad varying from effective catalysts of various chemical processes to molecular sensors. While studying formylation of 5,6,7,8-tetrahydro-1H-spiro[cyclohexane-1,2-quinazolin]-4’(3’H)-one a new domino reaction, which makes it possible to obtain tricyclic acridine systems, has been carried out. In spite of the reduced electrophilicity of the aldehyde groups in 4,5-diformyl-2,3,6,7,8,10-hexahydroacridine-8а(1H)-carbonitrile the latter is shown to react with various amines in benzene with azeotropic removal of water using p-TsOH as a catalyst, and with hydroxylamine hydrochloride in i-PrOH. New Schiff bases and oxime obtained are of potential interest as ligands for formation of chelate complexes. The reaction of dialdehyde with N2H4×H2O instead of the expected hydrazone resulted in obtaining a macrocyclic compound – a derivative of hexaazacyclooctadecine. The structure of the compounds obtained corresponds to the data of 1H NMR-spectroscopy, mass spectrometry and elemental analysis. The preliminary studies have shown that azomethines – 4,5-phenyl(cyclohexcyl)iminomethyl-2,3,6,7,8,10-hexahydroacridine8а(1H)-carbonitrile create complexes with copper and nickel ions.Основания Шиффа представляют практический интерес в качестве исходных как для комбинаторного синтеза библиотек веществ, так и для создания комплексов с металлами, и в последнее время интенсивность исследований в данном направлении только увеличивается. Возможности практического использования комплексных соединений с органическими лигандами весьма широки: от эффективных катализаторов различных химических процессов до молекулярных сенсоров. В ходе изучения формилирования 5’,6’,7’,8’-тетрагидро-1’Н-спиро[циклогексан-1,2’-хиназолин]-4’(3’Н)-она нами была найдена новая домино-реакция, которая позволяет выйти на трициклические гидрированные акридиновые системы. Показано, что несмотря на сниженную электрофильность альдегидных групп в 4,5-диформил2,3,6,7,8,10-гексагидроакридин-8а(1Н)-карбонитриле, он реагирует с различными аминами в бензоле с азеотропной отгонкой воды с применением в качестве катализатора p-TsOH, а также с солянокислым гидроксиламином в i-PrOH. Полученные основания Шиффа и оксим представляют потенциальный интерес в качестве лигандов для образования хелатных комплексов. В результате реакции диальдегида с N2H4×H2O вместо ожидаемого гидразона получено макроциклическое соединение – производное гексаазациклооктадецина. Строение всех полученных соединений согласуется с данными ЯМР 1Н-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа. Предварительные исследования показали, что азометины − 4,5-фенил(циклогексил)иминометил-2,3,6,7,8,10-гексагидроакридин-8а(1Н)карбонитрила образуют комплексные соединения с ионами никеля и меди. Основи Шиффа становлять практичний інтерес в якості вихідних як для комбінаторного синтезу бібліотек речовин, так і для створення комплексів з металами, і останнім часом інтенсивність досліджень у даному напрямку тільки збільшується. Можливості практичного використання комплексів з органічними лігандами досить широкі: від ефективних каталізаторів хімічних процесів до молекулярних сенсорів. У ході вивчення формілювання 5’,6’,7’,8’-тетрагідро-1’Н-спіро[циклогексан-1,2’-хіназолін]-4’(3’Н)-ону нами була відкрита нова доміно-реакція, яка дозволяє вийти на трициклічні гідровані акридинові системи. Показано, що незважаючи на знижену електрофільність альдегідних груп у 4,5-диформіл-2,3,6,7,8,10-гексагідроакридину-8а(1Н)-карбонітрилі, він реагує з різними амінами у бензолі з азеотропною відгонкою води з використанням в якості каталізатора p-TsOH, а також з солянокислим гідроксиламіном у i-PrOH. Отримані основи Шиффа та оксим становлять потенційний інтерес у якості лігандів для утворення хелатних комплексів. У результаті реакції діальдегіду з N2H4×H2O замість очікуваного гідразону отримано макроциклічну сполуку – похідну гексаазациклооктадецину. Будова всіх отриманих сполук підтверджена даними ЯМР 1Н-спектроскопії, мас-спектрометрії і елементного аналізу. Попередні дослідження продемонстрували, що азометини – 4,5-феніл(циклогексил)імінометил-2, 3,6,7,8,10-гексагідроакридин-8а(1Н)-карбонітрилу утворюють комплексні сполуки з іонами нікелю та міді

Дослідження нейротропної активності продуктів перегрупування піролопіримідин-4-онів під дією хлорокису фосфору

Aim. To synthesize the annelated 4-aminopyridines and study the biological activity of one of products.Results and discussion. In the laboratory of the Research Institute of Biomedical Problems of the Dnipropetrovsk Medical Academy the studies of the effect of 2,3,3-trimethyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-amine on the neuroactivity in the “open field” model have been conducted. According to the results of the experiment it has been found that in two hours after the administration of the oil solution of the compound the indices of the motor activity of mice are significantly reduced.Experimental part. 2,3,3-Trimethyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-amine and 2,3,6,7,7-pentamethyl-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyridin-4-amine were obtained by the rearrangement of the corresponding pyrrolopyrimidin-4-ones under the action of the excess of phosphorus oxychloride in toluene. The initial pyrrolopyrimidin-4-ones were synthesized by the condensation of 4-amino-1,2,2-trimethyl-2,5-dihydro-1H-pyrrole-3-carbonitrile with ketones. The structure of all compounds obtained was confirmed by 1H NMR-spectroscopy, mass spectrometry and elemental analysis.Conclusions. The neurotropic activity has been detected for the oil solution of 2,3,3-trimethyl-2,3,5,6,7,8-hexahydro-1H-pyrrolo[3,4-b]quinolin-9-amine on the “open field” model. It has been found that the aqueous solution of this compound does not exhibit the neurotropic activity regardless of the administered dose. Taking into account the presence of the neurotropic activity further research in this field is a promising way to search novel bioactive molecules among 4-aminopyridine derivatives, which are structural analogs of the drug Tacrine. Received: 26.12.2019Revised: 20.01.2020Accepted: 27.02.2020Цель. Синтезировать аннелированные 4-аминопиридины и изучить биологическую активность одного из продуктов.Результаты и их обсуждение. В лаборатории научно-исследовательского института медико-биологических проблем Днепропетровской медицинской академии проведены исследования влияния 2,3,3-триметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]хинолин-9-амина на показатели нейротропной активности на модели «открытое поле». По результатам эксперимента было установлено, что через два часа после введения масляного раствора соединения показатели двигательной активности были существенно снижены.Экспериментальная часть. 2,3,3-Триметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]хинолин-9-амин и 2,3,6,7,7-пентаметил-6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-4-амин получены в результате перегруппировки соответствующих пирролопиримидин-4-онов под действием избытка хлорокиси фосфора в толуоле. Исходные пирролопиримидин-4-оны синтезированы конденсацией 4-амино-1,2,2-триметил-2,5-дигидро-1H-пирроло-3-карбонитрила с кетонами. Структура всех полученных соединений установлена с помощью 1Н ЯМР-спектроскопии, масс-спектрометрии и элементного анализа.Выводы. Выявлена нейротропная активность для 2,3,3-триметил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1H-пирроло[3,4-b]- хинолин-9-амина в виде масляного раствора на модели «открытое поле». Установлено, что водный раствор данного соединения не проявляет нейтротропную активность независимо от объема введенной дозы. Учитывая наличие нейротропной активности перспективно проведение дальнейших исследований среди производных 4-аминопиримидина, которые являются структурными аналогами лекарственного препарата «Такрин». Received: 26.12.2019Revised: 20.01.2020Accepted: 27.02.2020Мета. Синтезувати анельовані 4-амінопіридини та дослідити біологічну активність одного з продуктів.Результати та їх обговорення. У лабораторії науково-дослідного інституту медико-біологічних проблем Дніпропетровської медичної академії проведено дослідження впливу 2,3,3-триметил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-піроло-[3,4-b]хінолін-9-аміну на показники нейроактивності на моделі «відкрите поле». За результатами експерименту було встановлено, що через дві години після введення олійного розчину сполуки показники рухової активності були значно знижені.Експериментальна частина. 2,3,3-Триметил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1Н-піроло-[3,4-b]хінолін-9-амін і 2,3,6,7,7- пентаметил-6,7-дигідро-5Н-піроло[3,4-b]піридин-4-амін одержано у результаті перегрупування відповідних піролопіримідин-4-онів під дією надлишку хлорокису фосфору у толуені. Вихідні піролопіримідин-4-они синтезовано конденсацією 4-аміно-1,2,2-триметил-2,5-дигідро-1H-піроло-3-карбонітрилу з кетонами. Будову всіх отриманих сполук доведено за допомогою 1Н ЯМР-спектроскопії, мас-спектрометрії та елементного аналізу.Висновки. Виявлено нейротропну активність для 2,3,3-триметил-2,3,5,6,7,8-гексагідро-1H-піроло[3,4-b]- хінолин-9-аміну у вигляді олійного розчину на моделі «відкрите поле». Встановлено, що водний розчин даної сполуки не проявляє нейротропну активність незалежно від об’єму введеної дози. Враховуючи наявність нейротропної активності, перспективним є проведення подальших досліджень серед похідних 4-амінопіримідинів, які є структурними аналогами лікарського засобу «Такрин». Received: 26.12.2019Revised: 20.01.2020Accepted: 27.02.202

Прогноз біологічної активності похідних спірохіназолонів як інгібіторів протеїнкіназ FGFR1 і СК2

 The purpose. The search for FGFR1 and CK2 protein kinase inhibitors were performed among spiroquinazolone derivatives using receptor-oriented virtual screening and in vitro biochemical testing using the human CK2 kinase domain.Materials and methods. The docking was performed at ATP binding sites for protein kinases CK2 and FGFR1 using the Autodock4 program. The inhibitory activity of the studied compounds against the protein kinase CK2 was determined by the inclusion of a phosphate group-containing radioactive 32P in the peptide substrate when it was phosphorylated by the kinase in the presence of γ-32P-ATP.Results. Testing results for the selected compounds showed that when added to an IC50 concentration of 10 µM, the protein kinase residual activity was more than 45 %.Conclusions. The results of the analysis of LogP and LogS indicated that the optimization of spiroquinazolone derivatives should be carried out in the direction of increasing the hydrophobicity of these compounds.  Цель работы – поиск ингибиторов протеинкиназ FGFR1 и СК2 среди производных спирохиназолонов с помощью рецепторно-ориентированного виртуального скрининга и биохимического тестирования in vitro с использованием киназного домена СК2 человека.Материалы и методы. Докинг проводили в АТФ-связывающие сайты протеинкиназ СK2 и FGFR1 с помощью программы Autodock4. Ингибирующая активность исследованных соединений относительно протеинкиназы СК2 определена по включению фосфорной группы, содержащей радиоактивный 32Р, в пептидный субстрат при его фосфорилировании киназой в присутствии γ-32P-АТФ.Результаты. Результаты тестирования среди выбранных соединений показали, что при добавлении в концентрации IC50 10 µM остаточная активность протеинкиназы составляет 45 %.Выводы. Результаты анализа показателей LogP и LogS позволяют сделать вывод: оптимизацию производных спирохиназолонов необходимо проводить в направлении увеличения гидрофобности этих соединений.   Мета роботи – пошук інгібіторів протеїнкіназ FGFR1 і СК2 серед похідних спірохіназолонів за допомогою рецепторно-орієнтованого віртуального скринінгу та біохімічного тестування in vitro, використовуючи кіназний домен СК2 людини.Матеріали та методи. Докінг виконали в АТФ-зв’язувальні сайти протеїнкіназ СK2 та FGFR1 за допомогою програми Autodock4. Інгібувальну активність досліджуваних сполук щодо протеїнкінази СК2 визначали за включенням фосфатної групи, що містить радіоактивний 32Р, у пептидний субстрат при його фосфорилюванні кіназою за наявності γ-32P-АТФ.Результати. Результати тестування серед обраних сполук показали, що при їх додаванні в концентрації IC50 10 µM залишкова активність протеїнкінази становить понад 45 %.Висновки. Результати аналізу показників LogP і LogS дають змогу зробити висновок, що оптимізацію похідних спірохіназолонів потрібно здійснювати в напрямі збільшення гідрофобності цих сполук