Execution Speed Improvement of FPGA-based Speech Recognizer using Sub-vector Clustering

Reducing the memory bandwidth is very critical for real-time implementation of a large vocabulary speech recognizer. In this paper, we implemented sub-vector clustering algorithm in hardware to alleviate the problem of much extreme memory access. The experimental result shows that this implementation accelerates acoustic likelihood computation twice faster, and increases the speed of overall recognition by 22%.이 논문은 지식경제부 출연금으로 ETRI와 시스템반도체산업진흥센터에서 수행한 ITSoC 핵심설계인력양성사업과 교육과학기술부의 재원으로 한국학술진흥재단에서 수행하는 BK21 프로젝트의 지원을 받아 수행된 연구입니다

Parallel Implementation of a Large Vocabulary Continuous Speech Recognizer Using OpenMP

method is employed in the emission probability computation for good load balancing. In the Viterbi search, however, we partitioned the search network into independent subtrees in offline to reduce memory synchronization overhead. The test was conducted using Wall Street Journal 20k evaluation and test set. We achieved the speed-up of 330% by utilizing four threads. The recognizer runs about 4.8 times faster than the real-time requirement.이 논문은 지식경제부 출연금으로 ETRI와 시스템반도체산업진흥센터에서 수행한 ITSoC 핵심설계인력양성사업과 교육과학기술부의 재원으로 한국학술진흥재단에서 수행하는 BK21 프로젝트의 지원을 받아 수행된 연구입니다

Strategic Voting in India's General Elections: From 1999 to 2004

실제로 대다수의 인도 투표 행태나 선거 연구자들은 인도인들이 전략적으로 투표한다는 사실에 회의적이다. 우선 그들은 인도의 정당체계가 전략적 투표와 듀베르제의 법칙을 뒷받침하기에는 너무나 다당제적으로 파편화되어 있다는 사실을 지적한다. 그리고 이들은 이러한 다당제적 파편화를 설명하는 가장 중요한 변수로는 무수히 많은 태생적인 집단의 정치화 혹은 특수이익집단화에 있다고 본다. 이것은 바로 인도인들이 대부분 개인적인 판단보다는 집단주의적인 성향에 따라서 투표를 한다는 것을 의미하고 전략적 투표를 부인하는 것이나 마찬가지이다. 이러한 회의론에도 불구하고 이 연구에서는 1996년, 1998년, 1999년 그리고 2004년에 있은 가장 최근의 네 번의 선거결과 자료를 가지고 3위 대 2위 득표비(SF Ratio)에 기반하여 새로이 계발한 변형 지표 두 개를 가지고 인도의 전략적 투표 현상에 대한 증거자료 모색과 분석을 시도한다. This paper explores the issue of strategic voting in India, using district‐level data from the 1996, 1998, 1999 and 2004 general elections. Even though the popular and academic views are not in favor of the idea of strategic Indian voters, this study argues that Indian voters are still affected by plurality rule, in which only a single candidate is elected in each district. That is, they vote strategically. To demonstrate that not all but many Indian voters engage in strategic voting, this study analyzes the election results in all 543 districts of each Lok Sabha election from 1996 to 2004. The results shows, first, that there is a significant extent of strategic voting in each Indian election except the one held in 1996. Second, the extent of strategic voting continuously increased from 1996 through 1999, before coming to a halt in 2004. Finally, this study concludes that Congress supporters are more susceptible to strategic voting than any other major party supporters, and thus the Congress is the greatest victim of strategic voting

(A) Study on the Usage of Apparel CAD Systems

The study was to find out the current situation of supply and demand of apparel CAD systems in Korea. Also it was hoped to gather any valuable information about the current usage of apparel CAD systems for the development of the enhanced apparel CAD system. Three interviews were carried out for the study. The first interview with the importing agents was to find out the apparel CAD system's supplying situation. The second interview with the users of apparel CAD system was about the usage of the systems and related informations. The last interview was about the pattern making facilities, which was pointed out by the users to be the most inconvenient prat of apparel CAD systems. The results of the survey were : 1. The supply and demand of apparel CAD systems is increasing. 2. The education, training, maintenance of the system should be improved by the supplier. 3. Apparel CAD systems are used for various production systems in the apparel industry. 4. 100% of the systems are utilized for pattern input and 89% of the systems are utilized for marker making. Only 15% of the systems are utilized in pattern making process, which 80% of the users realize to be computerized. 5. The most serious barrier to the better usage of the system is the communication with the system in foreign language. This barrier could be lifted when Korean apparel CAD system is developed.;본 연구는 어패럴 CAD 시스템의 국내 도입현황 및 그 운영실태를 파악하여 업계설정에 맞는 시스템 개발을 위한 기준설정자료를 제시하고자 시도되었다. 먼저 어패럴 CAD 시스템의 국내 도입 현황을 파악하기 위해 공급업체를 방문하여 면담조사를 실시하였으며 이를 통해 얻어진 사용업체 명단을 근간으로 어패럴 CAD 시스템을 사용하는 의류업체에 대한 설문조사와 면담조사를 실시하였다. 분석결과는 다음과 같다. 1. 공급업체 조사결과 국내 의류업체의 어패럴 CAD 시스템 공급실적은 1980년 최초로 도입된 이래 점차 증가추세를 보였으며 1991년에 이르러 최고의 공급실적을 기록하였다. 시스템 사용업체의 업종별 분포에서 의류업체가 주를 이루었으며, 의류업체내의 대상별 분포는 남성복·여성복 모두를 생산하는 업체가 가장 많았고 '남성복', '여성복', '언더웨어', '아동복' 순으로 나타났다. 그러나 공급업체의 시스템 교육 및 정비보수실태에 있어 사용업체의 수요에 비해 교육 및 보수인원이 절대적으로 부족한 것으로 분석되었다. 2. 어패럴 CAD 시스템을 사용하는 국내 의류업체의 제반사항을 검토한 결과 총인원은 '500명 이상의 대규모 업체'가 주를 이루었으며, 총생산량은 업체별로 그 분포가 다양한 것으로 나타나 어패럴 CAD 시스템은 대량생산, 소량생산에 관계없이 적응도에 있어 유연성을 보이는 것으로 분석되었다. 판매방식면에서는 '수출업체'가 우세하였으며, 내수업체의 영업형태면에서는 '종합제조판매업체'가 주를 이루었다. 생산형태면에서 '다품종 소량생산 업체'가 넓은 분포를 보였고 소재별로는 '직물류'를 취급하는 업체가 절대적이었다. 3. 각 공정별로 어패럴 CAD 시스템의 사용여부를 조사한 결과 패턴입력과 그레이딩의 경우 100%, 마커제작의 경우 89%의 사용율을 보였으나 패턴제작의 경우 15%의 가장 낮은 사용율을 기록했다. 각 공정별 만족도는 대체로 만족하는 것으로 나타났으며, 수작업과 CAD 작업의 평균 소요시간을 비교한 결과 CAD에 의한 작업시간이 더 빠르다는 사실이 입증되었다. 4. 어패럴 CAD 시스템에 대한 총체적 평가를 실시한 결과 시스템 도입이유로는 '인력난 해소', '원부자재 절감', '생산기간 단축', '품질향상' 순이었으며 도입 초기에 있었던 문제점으로는 '전문인력 부족', '패턴실 구성원의 반발', '자금난' 순으로 분석되었다. 시스템 운영상 문제점으로는 도입시 문제점에서와 같이 '전문인력 부족'이 가장 컸으며, '경영자의 인식 부족', '시스템 운영의 경험 부족'등이 있었다. 시스템 도입 후 얻어진 효과로는 '정확성, 균일성에 따른 품질향상'이 가장 큰 것으로 분석되었다. 5. CAD실 업무 및 구성원에 관한 실태 조사결과 시스템 구입 후 개발실 인원 수가 증가한 것으로 분석되었으며 성별에 있어 '남자'가 우세하였고 학력은 '고졸'이 주를 이루었다. 경력면에서는 패턴실 요원이 CAD실 요원보다 높은 것으로 나타났다. 시스템 운영을 위한 교육에 있어 국내 어패럴 CAD 시스템 사용업체는 공급업체에 전적으로 의존하고 있는 것으로 나타났으며 교육문제에 있어 애로사항은 '교육받을 시간적 여유가 없다.'가 가장 우선 순위로 나타났다. 6. 가장 사용율이 낮은 것으로 분석된 패턴제작시스템에 대해 집중적으로 조사한 결과 시스템을 사용하지 않는 이유로 '외국어에 대한 생소함'이 가장 큰 이유로 나타났으며, 이들 패턴제작시스템을 사용하지 않는 업체의 80%가 '사용할 필요를 느낀다'고 응답했다. 7. 패턴제작기능을 사용하는 업체는 직물류를 주로 생산하며 내수와 수출을 겸하는 종합제조판매업체인 것으로 분석되었다. 또한 이들을 대상으로 각 기능의 적합성 여부를 평가하였는데, 그 결과 전체 기능의 53%만을 사용하는 것으로 분석되었다.논문개요 = ⅹ Ⅰ. 서론 = 1 A. 연구의 의의 = 1 B. 연구의 목적 = 2 Ⅱ. 이론적 배경 = 4 A. 어패럴 CAD 시스템(Apparel CAD System)의 개요 = 4 1. 어패럴 CAD 시스템의 정의 및 적용범위 = 4 2. 어패럴 CAD 시스템의 구성 = 4 B. 어패럴 CAD 시스템의 발달과정 및 선행연구 고찰 = 17 1. 어패럴 CAD 시스템의 도입배경 및 필요성 = 17 2. 어패럴 CAD 시스템 발달과정 = 18 3. 관련 선행연구 고찰 = 21 Ⅲ. 연구방법 및 절차 = 24 A. 공급업체를 대상으로 한 조사 = 24 1. 조사내용 = 24 2. 조사대상업체 선정 = 25 3. 조사기간 및 방법 = 25 B. 사용업체를 대상으로 한 설문조사 = 25 1. 1차 조사 = 27 가. 조사내용 및 분석방법 = 27 나. 조사대상업체 선정 = 28 다. 조사기간 및 방법 = 28 2. 2차조사 (패턴 제작 시스템에 대한 조사) = 29 가. 조사내용 및 분석 방법 = 29 나. 조사대상업체 선정 = 29 다. 조사기간 및 방법 = 30 Ⅳ. 연구결과 및 고찰 = 31 A. 어패얼 CAD 시스템의 국내 도입 현황 및 시스템별 분석 = 31 1. 공급업체에 관한 일반 사항 = 31 2. 사용업체 분류 및 분석 = 36 B. 어패럴 CAD 시스템의 사용실태 연구 = 41 1. 사용업체의 제반사항 분석 = 41 2. 어패럴 CAD 시스템의 각 공정별 운영 평가 = 53 3. 시스템 운영에 대한 총체적 평가 = 61 4. CAD실 업무 및 구성원에 관한 실태조사 = 68 C. 패턴제작시스템의 사용실태 = 75 1. 현행 패턴제작시스템 실태와 문제점 분석 = 75 2. 패턴제작 시스템을 위한 제안 = 88 Ⅴ. 결론 및 제언 = 90 참고문헌 = 93 부록 = 96 ABSTRACT = 11

A New Coalition Theory of Triangular Area and Its Application: India's 1999~2004 Elections

이글에서는 정당연합에 관한 기존의 문헌이 선거 이후 연립정부 구성을 위한 논의에 치중한 것과 달리 선거이전 정당연합, 즉, 선거연맹 혹은 연합(pre-electoral coalition)에 초점을 맞추어 정당연합을 논의한다. 특히 소선거구제 아래서의 선거연맹을 정당 간 후보 공천권의 양보와 양도를 통한 의석의 조정으로 규정하고, 개별 선거구에서의 정당의 경쟁구조를 가지고 선거연맹의 성패를 분석하였다. 이글에서 제시한 이론은 갬슨과 라이커의 정치연합 일반이론(크기원칙과 최소비용연합이론)을 수정 보완한 것이다. 보다 구체적으로 그것은 기존 이론들이 선거이후 확정된 각 정당의 의석점유율을 가지고 연립내각을 구성하기 위한 정당연합을 다루는 것과 달리 선거이전에 일어나는 연합을 설명하기 위하여 선거에서의 불확실성을 감안한다. 이러한 불확실성을 고려하여 연맹 부재시 1위와 2위로 추정되는 정당의 득표율 차이가 어느 정도 크고(여기서는 편의상 5%이상을 큰 것으로 봄) 3위로 추정되는 정당의 득표율 역시 어느 정도 큰 동시에 이 3위의 정당득표율이 1위와 2위의 정당 득표율 차이를 초과할 때 선거연맹이 일어날 수 있다고 본다. 또한 이러한 이론을 그림으로 표현하여 보았는데 이것이 선거연합가능 삼각영역이다. 마지막으로 이러한 삼각영역 이론을 국내외 비교정치연구에서 상대적으로 소홀하게 다루었던 인도에서의 주별 선거결과, 특히 1999년과 2004년 선거결과를 가지고 검증하여 보았다. This study deals with pre-electoral alliances or coalitions of political parties at the electoral district level, unlike the existing literature that focuses primarily on the nation-wide post-election political coalitions in the legislature. It defines preelectoral alliances as seat adjustments among participant parties. In particular, it revises the classic theories of political coalition, such as Riker's size principle and Gamson's cheapest coalition theory, in an attempt to pay due attention to the importance of electoral uncertainty in the process of political negotiation among parties. It consequently develops a new coalition theory of triangular area The new theory of triangular area posits that when there are three contending political parties in a single-member district system, they will engage in electoral alliance under the following conditions: (1) when three parties are not equal in electoral strength, (2) when the difference in expected vote share between the top two parties (v1-v2) is not small(in this study, smaller than 5% for the sake of convenience), (3) when the smallest party's expected electoral share (v3) is not small either, and at the same time, (4) when the value of v3 is greater than that of (v1-v2). This theory implies, unlike the classic theory of political coalition, that no political party will make an electoral alliance with any other party when three parties are of nearly equal strength. In addition, neither of the two almost equally strong parties will not forge an electoral alliance with the smallest party when this third party's estimated vote share remains absolutely small, even if large enough to determine a winner. In the subsequent section, this study applies the new theory to the case of India. It analyzes the Indian Congress Party's success and failure in election alliance in the 2004 general election, in which the party made the most vigorous efforts to expand its electoral coalition in history. More specifically, it explores why the political party succeeded in making an electoral alliance in some Indian states while it failed in other states. It finds that the new theory accounts very well for the success and failure of the Indian Congress Party, despite some difficulty with the state of Uttar Pradesh

Development of a grading increments chart for women's wear focusing on dimensional variations among groups of different ages, heights and drop values

본 연구는 실효성 있고 적응력 있는 의류생산을 가능하게 하고 소비자의 의류제품 치수에 대한 만족도와 신뢰성을 높히기 위해, 실제적으로 의류 업계에서 사용하는 타겟연령을 고려한 연령집단별 치수조합을 제시하고, 연령 및 체형을 감안한 참고부위의 그레이딩 편차를 제시하고자 하였다. 본 연구는 그레이딩 문제점 분석을 위한 업체 현황조사 와 체형을 감안한 연령별 참고부위 편차 제시를 위한 국민체위조사 데이터 분석 이 두가지 연구를 병행하였다. 먼저 업체현황조사는 소비자 치수적합도를 파악하기 위해 샵마스터를 대상으로 한 조사와 그레이딩 업무실태 파악을 위해 그레이더를 대상으로 한 조사를 통해 현행 여성복 의류업계의 그레이딩 문제점을 분석하였다. 다음으로 체형을 감안한 연령별 참고부위 편차를 설정하기 위한 국민체위조사 데이터 분석을 실시하였다. 먼저 국민체위조사 데이터를 연령을 기준으로 세 집단으로 나누고, 상·하의 각각을 대표하는 기본부위를 선정하여 기본부위별 편차에 따라 간격을 나눈 후 빈도분포 표를 구하였으며, 이를 통해 연령대별로 커버율이 높은 생산호수 및 치수 범위를 설정하였다. 다음으로 상의는 가슴둘레와 엉덩이둘레 치수차(Drop Ⅰ), 하의는 엉덩이둘레와 허리둘레의 치수차(Drop Ⅱ)를 기준으로 체형을 분류하여 각 치수 구간의 참고부위 편차를 제시하였다. 또한 연령집단별로 분포비율이 가장 높은 체형집단을 기준체형으로 선정하고, 이 중 기준 치수를 결정하여 이를 중심으로 참고부위 편차를 전개하였다. 또한 기준체형 내에 키가 작거나 큰 사람을 위한 부가적인 편차 표를 가이드로 제시하였으며, 기준 체형 외에 다른 체형 집단에 대한 참고부위 편차도 함께 정리하였다. 마지막으로, 본 연구에서 제안한 연령별 치수 조합 및 참고부위 편차에 대한 타당성과 신뢰성을 확보하고자 Focus Group Interview를 실시하였다. 본 연구의 결과는 다음과 같다. 첫째, 먼저 의류업체의 타겟 연령을 조사하였는데, 각 업체의 타겟 연령에 따라 서로 다른 연령구분 기준을 가지고 있는 것으로 분석되었다. 또한 기준 호수 , 호수별 치수 범위 , 치수 편차 등이 업체마다 다르게 사용되고 있는 것으로 나타났다. 또한, 대부분의 의류업체에서는 키나 체형에 대한 고려가 전혀 이루어지지 않고 있었다. 각 업체별로 타겟 집단의 표준이 되는 기준 키 치수를 결정하고 키가 작거나 큰 집단에 대한 배려는 하지 않고 있었다. 체형도 마찬가지로 표준 체형집단을 기준으로 그레이딩을 하고 있었으며, 특이체형이나 연령 집단에 따른 체형 특성은 고려되지 않고 있었다. 둘째, 업체에서 사용하는 연령구분에 준하여 구분한 연령 집단별로 치수 조합을 제시하고, 연령 집단별 기준체형의 참고부위 치수와 그레이딩 편차를 제안하였다. 그 결과 연령 집단별로 선정된 기준 치수가 달랐으며 전개되는 호수 또한 다르게 나타났다. 이렇게 설정된 기준 치수를 중심으로 각 참고부위 항목의 평균값을 산출하고, 치수간 편차를 산정하였다. 셋째, 키 집단별 참고부위 치수와 그레이딩 편차를 제안하였다. 기준체형을 중심으로 전개되는 그레이딩 편차는 같은 키 집단 내에서의 편차이므로 키가 크거나 작은 체형에 적용하기 적합하지 않다. 즉 호수가 커짐에 따라 둘레항목이 일률적으로 커지기 때문에 키 치수가 기준 키보다 작거나 큰 체형은 둘레항목과 길이항목의 비율이 적합하지 않게 된다. 따라서 본 연구에서는 연령 집단별로 키가 작거나 큰 집단에 대한 참고부위항목의 대표값을 비교하여 키 집단이 달라짐에 따라 변화하는 참고부위 항목과 그 편차를 정리하였다. 넷째, 체형 집단별 참고부위 치수와 그레이딩 편차를 제안하였다. 빈도는 기준 체형 집단보다 적으나 각 연령별로 다르게 나타나는 또 다른 체형 집단을 커버하기 위해 체형 집단에 따라 변화하는 참고부위항목과 편차를 제시하였다. 다섯째, 이상의 연구 결과를 가지고 Focus Group Interview를 실시하여 실효성 있는 데이터인지를 검증 받았다. 그 결과, 실제 의류업체에서 사용하는 연령구분을 근거로 한 타겟 연령으로 집단을 구분한 점과 다양한 키 집단에 대해 고려한 부분에 대해서 긍정적이고 호의적인 평가가 있었다. ; Grading is to alter sample size patterns into different sizes. The know-how of grading is based on the understanding of dimensional variations of different sizes. In order to grade properly for various groups of customers, the grader should understand the dimensional characteristics of different age groups, hight groups as well as figure types. Without correct grading, customers find many discomforts and have to amend some parts such as sleeve length, jacket length, etc to fit their individual sizes. Unsatisfying grading degrades the quality of the product as a whole. The purpose of this study is to develop a grading increments chart for women s wear focusing on dimensional variations among groups of different ages, heights and drop values. We approached the research purpose in two ways, i.e. statistical analysis and specialists interviews. Statistical analysis was focused on dimensional variations among groups of different ages, heights and drop values. Specialists interviews were carried out with shop masters, graders and pattern engineers about following questions. What are problems resulting from incorrect grading? Actually how does industry grade for women s wear? Can this grading increments chart be used industry in practical terms? Specialists interviews verified the feasibility of this grading increments chart. As a result the grading increments chart was developed as follows. 1. Size codes and control dimensions of the chart is matched with KS size code. 2. Covering range and reference dimensions are analysed in separate age groups. 3. Basic increments were analysed in the medium height groups. For short or tall group, necessary dimensional increments were suggested. 4. Also for different figure types, which were presented as drop values, necessary dimensional increments were suggested. Drop value I is the value of hip girth minus bust girth, and Drop value II is the value of hip girth minus waist girth.논문개요 ------------------------------------------------------------ 11 Ⅰ. 서 론 ----------------------------------------------------------- 1 A. 연구의 필요성 --------------------------------------------------- 1 B. 연구의 목적 ----------------------------------------------------- 3 Ⅱ. 이론적 배경 ----------------------------------------------------- 5 A. 성인 여성의 체형변화 -------------------------------------------- 5 B. 치수 체계 ------------------------------------------------------- 6 C. 체형분석 -------------------------------------------------------- 8 D. 패턴 그레이딩 --------------------------------------------------- 9 Ⅲ. 연구방법 및 절차 ------------------------------------------------ 29 A. 치수 적합도 조사 ------------------------------------------------ 31 B. 패턴 그레이딩 실태조사 ------------------------------------------ 33 C. 연령별 여성 의류 치수 조합 및 그레이딩 편차 설정 ---------------- 34 D. Focus Group Interview에 의한 조사 분석 -------------------------- 38 Ⅳ. 연구결과 및 논의 ------------------------------------------------ 41 A. 치수 적합도 조사 결과 ------------------------------------------- 41 B. 패턴 그레이딩 실태조사 결과 ------------------------------------- 50 C. 패턴 그레이딩 문제점 분석 결과 ---------------------------------- 65 D. 연령별 여성의류 치수 조합 및 그레이딩 편차 설정 결과 -------------70 E. Focus Group Interview에 의한 조사 분석 결과 ---------------------139 Ⅴ. 결론 및 제언 ----------------------------------------------------167 A. 결론 ------------------------------------------------------------167 B. 연구의 제한점 및 제언 -------------------------------------------169 참 고 문 헌 ------------------------------------------------------171 부 록 ------------------------------------------------------------176 Abstract ------------------------------------------------------------18

A Comprehensive Review of Reservation Policy for Other Backward Classes in India

사회적 취약층에 대한 우대정책의 해외사례로서 인도의 우대정책을 이 연구에서는 다루고 있다. 일반적으로 잘 알려져 있지 않지만, 인도는 우대정책을 전 세계적으로 가장 먼저 그리고 가장 강력하게 시행하고 있는 국가에 해당한다. 이 연구는 인도의 우대정책 중 특히 차상위계층에 해당하는 기타후진계층에 대한 할당정책을 구체적으로 살펴보고 있다. 이를 위해서 우리에게 생소한 기타후진계층(other backward classes:OBC)이란 어떤 부류의 사람들을 이야기하는지를 먼저 살펴본 다음에, 지정카스트와 지정부족에 뒤이어 이들에게 우대정책의 일환으로 할당정책을 도입하게 된 역사적 과정을 살펴보고, 우대정책의 내용을 교육부문과 공직부문으로 나누어 구체적으로 검토한다. 그러고 나서 이러한 우대정책의 효과와 문제점을 보기 위하여 도입결과 공공부문에서의 공직점유율이 사회집단별로 어떻게 변경되었는지 알아보는 동시에 기타후진 정책에 대한 할당정책의 문제점을 살펴본다. 이러한 연구가 비단 우대정책에 대한 관심의 제고만이 아니라 한국 정치학계에서 상대적으로 부족한 인도에 대한 연구의 심화 에 기여하였으면 한다.This study explores the affirmative action program for the weaker sections in India, in particular, the so-called other backward classes (OBCs). India introduced, even if not well-known, the most comprehensive and strongest type of affirmative action program earlier than elsewhere in the world. This study focuses on the reservation policy for the OBCs among other Indian affirmative action programs. It begins by addressing the issues of who the OBCs are and how they are defined and differentiated from other social groups or classes. Then, it discusses the historical and constitutional context in which reservation policy was extended to the OBCs in addition to the other much more backward social classes, that is, the scheduled castes (SCs) and the scheduled tribes (STs). It continues to deal with the details of reservation policy for the other backward classes in the fields of higher education and public employment. Finally, it concludes with the effects of reservation policy and the problems with its implementation process including the issue of creamy layers

Enhancing intratumoral perfusion using orally active heparin to augment the efficacy of anti-cancer therapy

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 약학대학 약학과, 2019. 2. 변영로.대부분의 고형 암에서 관측되는 혈류량 감소는 약물의 전달량과 분포 악화로 이어져 항암 효과를 감소시킬 뿐 아니라 암 내부 저산소증을 심화시켜 암 면역성을 떨어트리는 것으로 알려져 있다. 이러한 암 혈류량의 감소는 비정상적인 암 혈관 생성, 높은 암 조직 내 압력, 과밀도 세포외기질 등 다양한 약물 전달 장벽에 의한 것으로 이러한 장벽을 극복하기 위한 다양한 전략들이 시도되고 있다. 그러나 아직까지 임상적으로도 적용할 수 있는 지속 가능한 약물 및 전략에 대한 연구는 많지 않다. 본 연구에서는 암 혈전 생성으로 인한 암 혈관의 부분 또는 전체 막힘이 암 혈류량 감소에 크게 기여함을 처음으로 밝혀 내었으며 이러한 암 혈전 생성이 약물 수송 장애로 작용할 수 있음을 제시하였다. 역으로, 지속적 항 혈전제의 투여는 이러한 암 혈전 생성을 예방할 수 있음을 보였으며 암 혈전 생성의 예방은 암 혈류량의 증가로 이어질 수 있음을 입증하였다. 본 연구실에서는 효과적이고 지속적인 항 혈전제 투여를 위해 경구 헤파린 (STP3725)을 개발하여 경구 흡수율을 확인하였으며 기존 저 분자량 헤파린과 동등 수준의 항 혈전 효능을 보일 수 있음을 입증하였다. 본 경구 헤파린을 제목스 요법 (젬시타빈과 옥살리플라틴의 병용투여)과 병용 투여할 시에 B16F10, Aspc-1 마우스 항암 모델에서 각각 단독으로 투여할 때 보다 월등히 좋은 효과를 보임을 확인하였으며 이러한 효과가 암 혈전 예방으로 인한 혈류량 및 약물의 전달량 증가에 기인한 것임을 입증하였다. 또한 경구 헤파린의 투여는 4T1 orthotopic 항암 모델에서 항전이 효과를 보임을 입증하였고 제목스 요법과 병용 투여 시 이러한 항 전이 효과가 더욱 증가함을 확인하였다. 이러한 병용 투여의 항암 효능은 K-Ras 유전자 변이로 인한 자연발생종양 모델에서도 대조군 대비 크게 증가함을 확인할 수 있었다. 한편, 경구 헤파린으로 증가된 암 혈류량에 의해서 산소 전달량이 증가함에 따라 암 조직 내 저산소증도 크게 경감시킬 수 있음을 입증 하였다. 또한 이러한 저산소증의 경감은 암 조직 내로의 유효면역세포의 침윤 상승에 기여하고 면역억제 시토카인들의 분비를 억제함으로써 암 면역 환경을 항암 치료에 유리한 쪽으로 개선 시킬 수 있음을 보였다. 이러한 변화로 인해 경구 헤파린과 항PD-1 항체의 병용투여 시 B16F10, CT26, Pan02 암 모델에서 각각의 단독 투여보다 항암효과가 크게 증가함을 확인하였다. 이러한 항암 효과 증진은 경구 헤파린을 처리함에 따라 암 조직 내로의 항체 전달량이 증가하고 면역세포의 수와 기능 증진에 영향을 주는 것에 기인함을 형광 세기 측정과 유세포분석으로 입증하였다. 특히 경구 헤파린 처리에 따른 저산소증의 경감은 항암 효과를 나타내는 세포독성 T세포 등의 수 및 기능을 증진시키는 동시에 면역 억제 효과를 나타내는 골수유래억제세포(MDSC) 수의 감소를 이끌어낼 수 있음을 확인하였다. 이러한 효과는 경구 헤파린과 항PD-1 항체의 병용 투여 시 더욱 크게 증가함이 확인되었으며 이러한 사실을 바탕으로 경구 헤파린 투여에 따른 저산소증 경감은 다른 항암 면역 제제와의 병용투여에서도 좋은 효과를 보일 수 있을 것으로 기대할 수 있었다. 연구결과를 종합할 때 경구 헤파린의 지속적 투여는 암 혈류량과 약물의 전달량을 증가시킴에 따라 그 효능을 크게 증진 시킬 수 있으며 더불어 암 조직 내 저산소증을 경감시킴에 따라 암 면역 환경을 개선하여 항암 면역 제제의 효능 또한 크게 증가시킬 수 있음을 알 수 있었다. 임상적으로 많은 암 환자들이 항 혈전제를 투여 받을 필요성이 있음을 고려할 때 본 연구 전략은 암 혈전을 예방함과 동시에 병용 투여하는 약물의 효능을 증진시킬 수 있다는 점에서 큰 이점을 가질 것으로 기대할 수 있다.Limited tumor perfusion results in restricted drug delivery and accelerates hypoxia, which is detrimental to overall antitumor immunity. Here, we demonstrated that cancer associated thrombosis (CAT) could be one of the major factors, which significantly limits tumor perfusion while facilitates hypoxia by partially or completely blocking the tumor blood vessels. Reversely, we also verified that prevention of CAT by administering orally available low molecular weight heparin (STP3725) substantially improved tumor perfusion and alleviated hypoxia. We confirmed that treating STP3725 significantly potentiated the efficacy of oxaliplatin and gemcitabine by enhancing the drug delivery and distribution in the tumor tissue in B16F10 and Aspc-1 tumor models. Furthermore, we identified that administering STP3725 altered tumor microenvironment into immuno-supportive one by augmenting effector lymphocytes population, decreasing hypoxia related immunosuppressive cytokines and myeloid derived suppressor cells (MDSCs) in B16F10 and CT26 xenograft tumor models. By treating STP3725 together with anti-PD-1 antibody in the same models, we discovered that these favorable changes markedly benefited the anti-tumor efficacy of anti-PD-1 antibody by both promoting the population of tumor infiltrated effector lymphocytes and ameliorating the function of cytotoxic T lymphocytes. Collectively, our findings establish the rationale for a new potential combination strategy, which could be broaden to a combination of anticoagulation therapy with other chemotherapeutic and immunotherapeutic agents.Table of contents Abstract i Table of contents iii List of tables ix List of Figures x Abbreviation xxii Chapter 1. Introduction 1.1 Tumor transport barriers 1 1.1.1. physical transport barriers 1 1.1.2. Current strategies to overcome the transport barriers 3 1.1.3. Tumor perfusion and anti-cancer therapy 7 1.2. Cancer associated thrombosis as a new transport barrier 8 1.2.1. Epidemiology of CAT 8 1.2.2. Pathophysiology of CAT 10 1.2.3. Treatment guideline of CAT 11 1.2.4. Biomarkers for the prediction of VTE in cancer patients 13 1.2.5. CAT as a new transport barrier 14 1.3. Cancer immunotherapy 17 1.3.1. The role of immune system in eliminating cancer cells 17 1.3.2. Types of immunotherapies 18 1.3.2.1. Cytokine therapies 19 1.3.2.2. Cancer vaccine 19 1.3.2.3. Oncolytic viruses 21 1.3.2.4. Adoptive cell therapy 21 1.3.2.5. Immune checkpoint blockade 22 1.3.3. Impacts of hypoxia on tumor immunity 25 1.4. Research rationale 30 1.5. Scope of the study 33 1.6. Reference 36 Chapter 2. Enhancing tumor blood perfusion using orally active heparin (STP3725) to increase the efficacy of chemotherapy and nanomedicine 2.1. Introduction 59 2.2. Materials and Methods 61 2.2.1. Cell lines 61 2.2.2. Drugs and synthesis 62 2.2.3. Administration and formulation 62 2.2.4. Animals and care 63 2.2.5. Fibrinogen/Dextran imaging in various tumor models 63 2.2.6. Whole mount assay using confocal microscopy 63 2.2.7. Nanoparticle imaging in the tumor tissue after STP3725 treatment... 64 2.2.8. 3D doppler imaging 64 2.2.9. Anti-tumor effects of GEMOX and CNP-DOX in B16F10 xenograft model. 65 2.2.10. Anti-tumor effects of GEMOX and CNP-DOX in Aspc-1 orthotopic model. 66 2.2.11. Measuring the amount of gemcitabine in tumor tissue using LC-MS...... 66 2.2.12. Measuring the amount of oxaliplatin in tumor tissue using ICP-MS..... 67 2.2.13. Imaging of gemcitabine in tumor section using DESI-IMS 68 2.2.14. Quantification of fibrin clots, necrotic area, vascular fraction in tumor tissue 68 2.2.15. Evaluating anti-tumor efficacy of the combination of STP3725 and GEMOX in K-ras mutated mouse model. 69 2.2.16. Statistical analyses 69 2.3. Results 71 2.3.1. CAT serves as a transport barrier in various types of tumors and treating STP3725 could enhance tumor perfusion 71 2.3.2. STP3725 substantially enhances the efficacy of GEMOX against various tumor models 74 2.3.2.1. Evaluation of the efficacy of STP3725 in combination with GEMOX against B16F10 syngenic model 74 2.3.2.2. Evaluation of the efficacy of STP3725 in combination with GEMOX against Aspc-1 orthotopic model 80 2.3.2.3. Evaluation of the efficacy of STP3725 in combination with GEMOX against K-ras mutated spontaneous tumor model 84 2.3.3. Administration of STP3725 synergizes the efficacy of CNP-DOX against various models 86 2.3.3.1. Evaluation of the efficacy of STP3725 in combination with CNP-DOX against B16F10 syngenic model 86 2.3.3.2. Evaluation of the efficacy of STP3725 in combination with CNP-DOX against Aspc-1 orthotopic model 88 2.4. Discussion 91 2.5. Conclusion 94 2.6. References 95 Chapter 3. Administration of STP3725 significantly augments tumor infiltrating lymphocytes by effectively reducing tumor hypoxia and synergizes the efficacy of αPD-1 therapy 3.1. Introduction 100 3.2. Materials and Methods 102 3.2.1. Cell lines 102 3.2.2. Materials and antibodies 103 3.2.3. Administration and formulation 103 3.2.4. Animals and care 104 3.2.5. Pimonidazole staining and quantification in tumor tissue 104 3.2.6. Glut-1 staining in tumor section 105 3.2.7. Hypoxia imaging and quantification using PET/MR 105 3.2.8. Cytokine staining and quantification in tumor tissue 106 3.2.9. Double staining of hypoxic region and CD8 T cell in tumor tissue......... 107 3.2.10. Congenic lymphocyte transfer model 107 3.2.11. Evaluation of αPD-1 antibody accumulation in B16F10 tumor after treating STP3725 108 3.2.12. Evaluation of anti-tumor efficacy of αPD-1 antibody and STP3725 in B16F10, CT26, Pan02 tumor model 108 3.2.13. Analysis of effector immune cells in tumor tissue 109 3.2.14. Evaluation of regulatory T cells and MDSCs in tumor tissue using flow cytometry 110 3.2.15. Evaluation of tumor antigen specific response of splenocytes using IFN- γ ELISA assay 111 3.2.16. Evaluation of T cell function in the tumor tissue using flow cytometry... 111 3.2.17. Statistical analyses 112 3.3. Results 113 3.3.1 Daily administration of STP3725 significantly reduces tumor hypoxia in B16F10 tumor models 113 3.3.2 STP3725 suppresses the expression of hypoxia related immunosuppressive cytokines 115 3.3.3 STP3725 augments lymphocytes infiltration into the tumor tissue by alleviating hypoxia 116 3.3.4 Evaluation of the efficacy of STP3725 in combination with αPD-1 antibody against B16F10, CT26 and Pan02 tumor models 122 3.3.5 STP3725 enhanced αPD-1 antibody delivery to the tumor tissue..... 123 3.3.6 STP3725 elevates the population of effector lymphocytes in combination with αPD-1 antibody 128 3.3.7 STP3725 diminishes the population of MDSC in tumor tissue........ 131 3.3.8 Combination of STP3725 and αPD-1 antibody ameliorates the function of cytotoxic T cells in tumor tissue 133 3.3.9 Combination of STP3725 and αPD-1 antibody augments the population of tumor antigen specific lymphocytes systemically 137 3.4. Discussion 139 3.5. Conclusion 143 3.6. References 144 Chapter 4. Summary Chapter 5. Supplementary chapter: A heparin conjugate, LHbisD4, inhibits lymphangiogenesis and attenuates lymph node metastasis by blocking VEGF-C signaling pathway 5.1. Introduction 156 5.2. Materials and methods 158 5.2.1. Cell lines 158 5.2.2. Synthesis 158 5.2.3. Surface plasmon response analysis 159 5.2.4. Receptor phosphorylation studies 159 5.2.5. In vitro HDLEC proliferation and cytotoxicity assay 160 5.2.6. In vitro HDLEC migration assay 161 5.2.7. In vitro HDLEC 2D tubular formation assay 162 5.2.8. In vitro spheroid based 3D tubular formation assay 162 5.2.9. In vivo spheroid based plug implantation tubular formation assay......... 163 5.2.10. Breast cancer metastasis model 163 5.2.11. Histological analyses 164 5.2.12. Statistical analyses 166 5.3. Results 166 5.3.1. Binding affinity of LHbisD4 against VEGF-C and its inhibitory effect on VEGF-C/VEGFR-3 signaling pathway. 166 5.3.2. In vitro validation of inhibitory effect of LHbisD4 against VEGF-C induced lymphangiogenesis using HDLECs. 168 5.3.3. Evaluation of LHbisD4s effect on reducing the incidence of axillary lymph node metastasis using 4T1 mouse breast cancer model........ 172 5.3.4. Evaluation of LHbisD4s effect on reducing the incidence of axillary lymph node metastasis using MDA-MB-231 human breast cancer model. 175 5.4. Discussion 178 5.5. Conclusion 182 5.6 References 183Docto

가중 한정 상태 변환기를 사용한 하드웨어 음성인식기를 위한 메모리 서브시스템의 설계

학위논문(석사) --서울대학교 대학원 :전기. 컴퓨터공학부,2010.2.Maste

User Interface Design for Ventilator Central Monitoring System Applying Human Factors Engineering

As the medical device and use environment get complicated and diverse, Human Factors Engineering that is defined as designing the device considering human capacities, limits and use environment related to device use has become the important discipline in medical device industry. So far Human Factors Engineering (Usability Engineering) guidance has been issued by International Standard Organization(ISO) and regulatory authorities such as FDA, MHRA, MFDS. But these guidance only present extensively applicable methodologies and process. For this reason, it is hard to find the specific case applying Human Factors Engineering to medical device design process. This paper presents the application for Human Factors Engineering to Ventilator Central Monitoring System User Interface Design. For that application, modified design process was developed consisting of 7 steps: user requirement identification, user research, hazard analysis, user interface implementation, verification, final user interface and validation; The process was developed by adding Human Factors activities based on IEC 62366 to the FDA presented medical device design process. The requirements for design the user interface were collected by physician consultant review, investigating home and abroad regulation or standard and design practice/guidance. The requirements that need to be reflected to design implementation, identified by previous activities, were transformed to design input, and reflected to design implementation through Requirement Traceability Matrix(RTM). The design was implemented using software prototyping tool. For verification that assure implemented user interface comply with design input, PCA analysis and Heuristic Evaluation were performed. The verification results were managed by RTM in order to apply to design input. The RTM document reviewing activity was performed for validation. The result for review showed that the final user interface reflected all requirement identified in user requirement, user research, hazard analysis, verification activities.open석