세포사멸과 단백질 합성 과정에서 트랜스글루타미네이즈 2의 역할

Thesis(doctors) --서울대학교 대학원 :의학과,2010.2.Docto

On the Issue of Species-human and Community in Feuerbach's Philosophy

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 인문대학 철학과, 2018. 2. 정호근.본 논문의 목적은 포이어바흐 철학의 유적 인간 개념을 고찰하는 것이다. 현실의 인간은 물질적-유기적으로 현존하는 개체이면서 유적 보편성에 속하는 개별이다. 때문에 자존적이면서도 보편성에 의해 피규정되는 일견 모순된 처지에 놓여있는 듯 보인다. 예컨대 인간은 자유로운 존재이면서 한편 도덕법칙을 준수해야 할 의무를 진다. 개별성과 보편성은 그 자체로 모순적인 바, 이는 인간의 존재를 철학적 문제로 상정한다. 포이어바흐 철학은 인간을 유적 존재로 규정하면서 상기한 개별성과 보편성의 모순에 접근한다. 따라서 위의 문제를 해소하는 데 포이어바흐 철학은 유용한 길라잡이를 제공한다. 다만 포이어바흐 철학은 선언적-소략한 저술형식으로 말미암아 내포된 철학적 함의를 한눈에 파악하기가 어렵다. 본 논문은 인간의 유적 존재에 관한 포이어바흐의 철학을 구체화하며, 이로써 위의 철학적 문제를 탐구한다. 유적 인간이란 유적 본질을 구현하며, 유적 본질에 의해 규정되는 한에서의 인간이다. 인간은 신체를 소유하며 신체의 현존에 의해 자존적 개체로 규정된다. 그러나 한편, 모든 인간은 인간의 유에 속함으로써 개별성 이면의 보편적 규정을 획득한다. 인간의 유는 모든 개체를 포괄하는 보편성이다. 개체들은 동일한 유적 본질을 소유하며, 이에 의해 하나의 유로 결속된다. 유적 본질은 그것을 구현하는 개체들에 의해 시공간 상에서의 현존을 획득한다. 예컨대 나비의 유적 본질이 비행이라면, 이는 비행하고 있는 나비 개체의 현존에 의해 구현된다. 아무 개체도 규정하지 않는 유, 혹은 그러한 유의 본질은 한낱 개념이다. 반면 상위의 유적 차원을 결여한, 이른바 절대적 개별자는 무규정적이다. 인간에 대해선 인간 개체, 개인을 포괄하는 인간의 유를 생각할 수 있으며 이에 의해 인간은 절대적-무규정적 개별자가 아니게 된다. 인간의 유적 본질은 다음의 두 가지다. 첫 번째는 인간이 자기의 유적 본질을 의식한다는 것이다. 의식함의 주체는 현존하는 신체적 개인이다. 개인은 자기의 개별성에도 불구하고 자기를 포괄하는 유적 보편성에 대해 사고한다. 즉 인간은 의식적이며, 이로 말미암아 자기의 유를 의식하는 존재이다. 그리고 의식함으로 말미암아 자기의 개별성에 대한 자각 및 보편성으로의 상승이 가능한 존재이다. 인간적 의식의 내용은 이성·의지·마음으로 나타난다. 모든 인간은 이성·의지·마음을 소유한 존재이며, 따라서 이성·의지·마음이 인간의 두 번째 유적 본질이다. 개인은 이성·의지·마음을 발휘함으로써 유적 존재로 규정된다. 이성·의지·마음은 개체를 포괄하는 유적 보편성이다. 인간의 유는 우선 모든 인간이 이성·의지·마음을 소유함으로써 구현하는 공동성으로 나타난다. 이성·의지·마음은 개체적 의식의 기능이면서 또한 인간의 유적 보편성이다. 이로써 의식의 개체적-개별적 차원과 유적-보편적 차원이 분화한다. 예컨대 어떤 개인의 이성은 여러 개인적 이성 중의 하나이며 다른 개인의 이성과 구별된다. 그러나 개개의 이성을 포괄하는 유적 이성은 모든 구별을 포괄하는 하나의 보편적 이성이다. 개별 이성은 다른 이성과 구별되며 이로 말미암아 다른 이성에 의해 한정될 가능성을 내포한다. 그러나 유적 이성은 구별을 초월함으로써 한정의 가능성을 탈피한다. 이성은 이성에 의해서 한정되므로, 한정하는 이성과 한정되는 이성을 포괄하는 보편적-유적 이성은 그 자신 한정되지 않는 무한성이다. 한편 유적 의지 및 마음의 무한성은 자기지향성으로부터 도출된다. 의지의 대상은 의지의 본질에 적합한 것이다. 예컨대 보편적 의지가 필연적으로 선행을 지향한다면, 이 지향성은 의지 자신의 본질의 귀결이다. 인간의 마음은 타인과의 심정적 일치, 사랑을 지향하며 이는 마음의 본질의 귀결이다. 선행과 사랑은 모두 다른 목적을 포함하지 않는 자기지향성이다. 즉, 의지와 마음은 자기규정적-자기지향적 능력이다. 자기규정성은 다시금 무한성의 표현이다. 따라서 이성·의지·마음은 무한한 본질이다. 문제는 무한한 유적 본질의 현실성이다. 인간 개체는 신체로 말미암아 현존하며, 개체의 현존으로 말미암아 유한한-개체적 이성·의지·마음도 현존한다. 그러나 무한한-유적 이성·의지·마음은 어떻게 현존하는가? 유는 신체를 가지지 않으므로 유적 본질의 현존은 개체적 현존과 다른 양상을 취할 것이다. 우선 유적 본질은 철학적 고찰을 통해 얻어진 사유물이다. 다만 사유물은 사유하는 지성에 의존적이다. 사유하는 지성은 다시금 지성의 기관, 뇌와 신체의 현존에 의존적이다. 따라서 유적 본질로부터 인간의 현존을 규정하려는 시도는 현실적인 것을 의존적-추상적인 사유물로부터 규정하는 태도이다. 이는 포이어바흐 철학의 다른 부분과 긴장관계를 형성한다. 포이어바흐는 물질적-감성적 대상만을 실재로 수용하며, 그 밖의 추상적 대상으로부터 실재를 규정하려는 시도를 관념론으로 비판하기 때문이다. 따라서 유적 본질이 한낱 개념을 넘어 실현태를 획득하는 방식이 문제로 등장한다. 위에 따르면 인간의 유적 본질은 의식이다. 의식의 본질은 이성·의지·마음, 즉 의식의 기능이다. 따라서 인간적-유적 본질의 실현태는 의식적 기능의 실현이다. 이는 기능으로부터 규정된 유 개념 일반에 타당하다. 예컨대 육식은 육식 동물이라는 유의 본질이다. 이 본질은 육식 동물 개개의 현존 및 육식의 실천으로부터 실현된다. 현존과 실천은 시공간 상의 사건이며 따라서 현실적이다. 인간의 유적 본질도 이 형식을 따름으로써 추상성을 탈각하고 실현태를 획득한다. 다만 인간적-유적 본질은 무한하므로, 무한한 본질의 완전한 실현태와 불완전한 실현태를 나눌 수 있다. 인간 개체, 개인은 갖가지 제약에 처한-유한한 존재이다. 따라서 개인은 자기의 유적 본질을 나타내지만, 거기에 완전히 일치하지는 못한다. 따라서 인간적-유적 본질의 경우 유한한-개체적 실현을 넘어 그것을 완전히 구현하는 또다른 실현의 양상이 요청된다. 개체, 개별 주관의 유한성은 여러 개체를 매개한 상호주관성의 차원에서 지양된다. 인간의 유는 같은 본질을 공유하지만 서로 구별되는 여러 개인들을 포함한다. 인간의 유적 본질은 개인들을 포괄하며 매개하는 보편성이다. 예컨대 서로 다른 의견을 가진 두 사람이 이성적인 대화를 통해 합의에 이를 수 있는 이유는 두 사람 다 이성적이기 때문이다. 둘을 포괄하는 보편적 이성성이 상호주관적 일치의 근거이다. 타자관계는 유적-보편적 이성이 실현되는 장소이다. 인간의 공동체는 타자관계가 확장 및 집합된 총체이다. 따라서 타자관계와 인간적 공동체를 유적 본질의 또다른 실현태로 상정할 수 있다. 상호주관적 실현태는 애초의 개체적 유한성을 탈피한 상태이다. 한편 관계맺음은 시공간 상의 사건이므로 비물질적 추상이라는 비판으로부터도 면제된다. 이로써 개인은 타인과의 구별 및 자기의 유한성을 지양하고 상호주관적 보편성에 참여한다. 타인과 매개된 개인, 즉공동인간(Gemeinmensch)은 매개에 도달하기 이전의 고립된 상태와 구별된다. 공동인간을 통해 유적 본질의 완전한 실현이 예표된다. 공동인간으로 말미암아 인간적 공동체에서 확인되는 인간적-유적 보편성이 현존형식을 획득한다. 예컨대 가족은 가족 구성원들을 포괄하는 유 개념이며, 구성원들의 현존으로 말미암아 현존하는 실질적 가족이 된다. 관계의 현존에서 격리된 유 개념 및 유적 본질은 아직 추상이다. 한편 구성원들은 유 개념으로 말미암아 구성원으로서 규정된다. 가족의 본질, 예컨대 화목함은 현존하는 가족 구성원들의 관계로부터 실현된다. 이로써 타자관계와 인간적 공동체가 인간성의 상호주관적 실현으로 대두한다. 다만 이는 아직 개별·보편의 관계에서 모색된 실현의 형식적 양상일 뿐이다. 인간적 공동체가 인간적-유적 본질의 완전한 실현이라면, 인간성의 범주들을 추적함으로써 공동체의 구체적 양상에 접근할 수 있다. 앞서 인간성은 의식의 기능들, 이성·의지·마음으로부터 규정되었다. 따라서 인간적 공동체는 이성·의지·마음의 기능이 상호주관적-완전한 실현에 도달하는 장소이다. 인간적 공동체는 이성·의지·마음의 발현(사고함·의지함·사랑함)에 의해 결속된다. 이로써 도달된 인간적 공동체는 우선 나(자아)와 너 사이의 이항관계(나-너 관계)로 나타난다. 너는 신체적으로 현존하며 나와 구별되는 타자이지만 나와 같은 유적 본질을 공유함으로써 매개가 가능하다. 나-너 관계는 자아의 유한성을 지양하는 상호주관성이며, 매개를 통해 자아가 자기의 경내를 이탈하는 최초의 형식이다. 자아는 너를 통해 자기의 유한성과 이를 포괄하는 유적 보편성을 자각한다. 때문에 자아에게는 유가 우선 너의 형식으로 나타난다. 나-너 관계는 인간 유의 최소 단위이다. 이를 통해 자아가 유적 규정을 획득한다. 모든 관계에서 배제된 인간은 오히려 비인간적이다. 인간은 다른 인간과 매개됨으로써 인간적으로 된다. 나-너 관계는 현실에서 각종의 인간적 관계로 귀결된다. 각각의 관계들은 결집하여 특수한 공동체들을 구성한다. 공동체는 무한한 유적 본질의 실현태이다. 예컨대 이성적 본질은 개인들 사이의 이성적 담론으로 나타나며, 이는 다시금 하나의 이성적-담론적 공동체로 귀결된다. 각각의 공동체들은 인간적 사회를 구성하는 계기이다. 따라서 사회는 인간적-유적 본질의 실현이다. 사회적으로 현존함으로써 인간은 애초의 직접적-유한한 상태에서 벗어나 자기의 무한한 유적 본질에 도달한다. 이러한 인간을 포이어바흐는 공동인간, 공동주의자(Kommunist)라고 이름한다.A. 일러두기 1 제1장 들어가며 3 제1절 문제제기 및 논의맥락 3 제2절 논의구도 및 논의요지 6 제2장 유적 인간 개념 9 제1절 개체유 개념에 의한 인간 규정: 유적 인간이란 무엇인가 9 제2절 인간의 유적 본질 18 1. 의식에 의한 유적 본질의 규정: 이성마음의지 18 2. 인간적-유적 본질의 무한성완전성 20 제3절 유적 인간 개념 검토: 유적 인간의 현실성 문제 26 제3장 유적 인간에서 인간적 공동체로 31 제1절 현실성 문제에 대한 포이어바흐적 응답 31 1. 의식적 기능의 외현을 통한 유적 본질의 실현 31 2. 타자관계를 통한 유적 본질의 실현 35 제2절 인간적 공동체 개념 39 1. 인간적 공동체 결속의 원리 43 1) 언어를 통한 이성적 공동체의 실현 45 2) 윤리성을 통한 의지적-윤리적 공동체의 실현 56 3) 사랑을 통한 심정적 공동체의 실현 64 2. 인간적 공동체의 양상들 69 1) 나-너 관계 69 2) 연대성과 인간적 공동체 74 제4장 결론 85 제1절 논문의 의의와 성과 85 제2절 포이어바흐 철학의 현재적 의의 89 B. 참고문헌 97 C. Abstract 104Maste

Post-translational modification of eukaryotic translation initiation factor 4E by transglutaminase 2

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :의학과 생화학,2003.Maste

High prevalence of TP53 mutations is associated with poor survival and an EMT signature in gliosarcoma patients

Gliosarcoma (GS) is a rare variant (2%) of glioblastoma (GBM) that poses clinical genomic challenges because of its poor prognosis and limited genomic information. To gain a comprehensive view of the genomic alterations in GS and to understand the molecular etiology of GS, we applied whole-exome sequencing analyses for 28 GS cases (6 blood-matched fresh-frozen tissues for the discovery set, 22 formalin-fixed paraffin-embedded tissues for the validation set) and copy-number variation microarrays for 5 blood-matched fresh-frozen tissues. TP53 mutations were more prevalent in the GS cases (20/28, 70%) compared to the GBM cases (29/90, 32%), and the GS patients with TP53 mutations showed a significantly shorter survival (multivariate Cox analysis, hazard ratio= 23.9, 95% confidence interval, 2.87-199.63, P= 0.003). A pathway analysis showed recurrent alterations in MAPK signaling (EGFR, RASGRF2 and TP53), phosphatidylinositol/calcium signaling (CACNA1s, PLCs and ITPRs) and focal adhesion/tight junction (PTEN and PAK3) pathways. Genomic profiling of the matched recurrent GS cases detected the occurrence of TP53 mutations in two recurrent GS cases, which suggests that TP53 mutations play a role in treatment resistance. Functionally, we found that TP53 mutations are associated with the epithelial-mesenchymal transition (EMT) process of sarcomatous components of GS. We provide the first comprehensive genome-wide genetic alternation profiling of GS, which suggests novel prognostic subgroups in GS patients based on their TP53 mutation status and provides new insight in the pathogenesis and targeted treatment of GS

Alterations in the Rho pathway contribute to Epstein-Barr virus-induced lymphomagenesis in immunosuppressed environments

Epstein-Barr virus (EBV)-positive diffuse large B-cell lymphomas (EBV1-DLBLs) tend to occur in immunocompromised patients, such as the elderly or those undergoing solid organ transplantation. The pathogenesis and genomic characteristics of EBV1-DLBLs are largely unknown because of the limited availability of human samples and lack of experimental animal models. We observed the development of 25 human EBV1-DLBLs during the engraftment of gastric adenocarcinomas into immunodeficient mice. An integrated genomic analysis of the human-derived EBV1-DLBLs revealed enrichment ofmutations in Rho pathway genes, including RHPN2, and Rho pathway transcriptomic activation. Targeting the Rho pathway using a Rho-associated protein kinase (ROCK) inhibitor, fasudil, markedly decreased tumorgrowth inEBV1-DLBL patient-derived xenograft (PDX) models. Thus, alterations in the Rho pathway appear to contribute to EBV-induced lymphomagenesis in immunosuppressed environments

Significant allelic dropout phenomenon of oncomine BRCA research assay on ion torrent S5

[No abstract available

An integrative approach to precision cancer medicine using patient-derived xenografts

Cancer is a heterogeneous disease caused by diverse genomic alterations in oncogenes and tumor suppressor genes. Despite recent advances in high-throughput sequencing technologies and development of targeted therapies, novel cancer drug development is limited due to the high attrition rate from clinical studies. Patient-derived xenografts (PDX), which are established by the transfer of patient tumors into immunodeficient mice, serve as a platform for co-clinical trials by enabling the integration of clinical data, genomic profiles, and drug responsiveness data to determine precisely targeted therapies. PDX models retain many of the key characteristics of patients’ tumors including histology, genomic signature, cellular heterogeneity, and drug responsiveness. These models can also be applied to the development of biomarkers for drug responsiveness and personalized drug selection. This review summarizes our current knowledge of this field, including methodologic aspects, applications in drug development, challenges and limitations, and utilization for precision cancer medicine. © The Korean Society for Molecular and Cellular Biology. All rights reserved

Genomic alterations in BCL2L1 and DLC1 contribute to drug sensitivity in gastric cancer

Gastric cancer (GC) is the third leading cause of cancer-related deaths worldwide. Recent high-throughput analyses of genomic alterations revealed several driver genes and altered pathways in GC. However, therapeutic applications from genomic data are limited, largely as a result of the lack of druggable molecular targets and preclinical models for drug selection. To identify new therapeutic targets for GC, we performed array comparative genomic hybridization (aCGH) of DNA from 103 patients with GC for copy number alteration (CNA) analysis, and whole-exome sequencing from 55 GCs from the same patients for mutation profiling. Pathway analysis showed recurrent alterations in the Wnt signaling [APC, CTNNB1, and DLC1 (deleted in liver cancer 1)], ErbB signaling (ERBB2, PIK3CA, and KRAS), and p53 signaling/apoptosis [TP53 and BCL2L1 (BCL2-like 1)] pathways. In 18.4% of GC cases (19/103), amplification of the antiapoptotic gene BCL2L1 was observed, and subsequently a BCL2L1 inhibitor was shown to markedly decrease cell viability in BCL2L1-amplified cell lines and in similarly altered patient-derived GC xenografts, especially when combined with other chemotherapeutic agents. In 10.9% of cases (6/55), mutations in DLC1 were found and were also shown to confer a growth advantage for these cells via activation of Rho-ROCK signaling, rendering these cells more susceptible to a ROCK inhibitor. Taken together, our study implicates BCL2L1 and DLC1 as potential druggable targets for specific subsets of GC cases

Targeting antioxidant enzymes enhances the therapeutic efficacy of the BCL-X-L inhibitor ABT-263 in KRAS-mutant colorectal cancers

Cancer chemotherapeutic drugs exert cytotoxic effects by modulating intracellular reactive oxygen species (ROS) levels. However, whether ROS modulates the efficacy of targeted therapeutics remains poorly understood. Previously, we reported that upregulation of the anti-apoptotic protein, BCL-X-L, by KRAS activating mutations was a potential target for KRAS-mutant colorectal cancer (CRC) treatment. Here, we demonstrated that the BCL-X-L targeting agent, ABT-263, increased intracellular ROS levels and targeting antioxidant pathways augmented the therapeutic efficacy of this BH3 mimetic. ABT-263 induced expression of genes associated with ROS response and increased intracellular ROS levels by enhancing mitochondrial superoxide generation. The superoxide dismutase inhibitor, 2-methoxyestradiol (2-ME), exhibited synergism with ABT-263 in KRAS-mutant CRC cell lines. This synergistic effect was attributed to the inhibition of mTOR-dependent translation of the anti-apoptotic MCL1 protein via caspase 3-mediated cleavage of AKT and S6K. In addition, combination treatment of ABT-263 and 2-ME demonstrated a synergistic effect in in vivo patient-derived xenografts harboring KRAS mutations. Our data suggest a novel role for ROS in BH3 mimetic-based targeted therapy and provide a novel strategy for treatment of CRC patients with KRAS mutations