자폐스펙트럼장애 아동의 내재적 뇌 네트워크 이상과 옥시토신수용체의 영향

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 의과대학 의학과, 2023. 8. 김붕년.Background: The oxytocin receptor gene (OXTR) has been shown to be associated with several characteristics of autism spectrum disorder (ASD). Aberrant intrinsic brain network is a consistent finding in ASD and recent studies have suggested that OXTR may impact the brain functional networks of ASD. However, the strength of functional connectivity (FC) across brain regions has yielded mixed results and little is known about the relationship between OXTR and FC in ASD especially in younger children. In this study, we investigated the FC of the resting brain in children with low-functioning ASD, including children in the early developmental stage. Next, we explored the effects of OXTR on FC patterns typically observed in children with ASD. The relationship between clinical symptoms of ASD and FC associated with OXTR was investigated together. Methods: A total of 43 children with ASD and 54 typically developing (TD) children aged between 2 and 12 years were participated in the study. Through blood tests, we acquired genotype data for two single-nucleotide polymorphisms (SNPs) of the OXTR gene (rs2254298 and rs53576), as well as DNA methylation data for two CpG sites (-924 and -934), from the participants. In addition, we collected brain imaging data using resting-state functional magnetic resonance imaging. We employed independent component analysis to categorize the brain regions into six intrinsic networks and evaluated the FC of each network. Afterward, we examined the interaction effect of the OXTR and diagnosis on the FCs. Finally, we tested the correlation between aberrant FCs associated with OXTR and clinical symptom scores of autism. Results: The results of the comparison of FC between the ASD children and TD children were as follows. The under-connectivities within several brain networks, including the cognitive control network, default mode network, visual (VIS) network, and somatomotor (SM) network, were observed in children with ASD. In contrary, we found over-connectivities in children with ASD compared with TD children between the subcortical, VIS, and SM networks. These networks were significantly correlated with the clinical scores of ASD. In the imaging genetic analysis on the OXTR, the following outcomes were obtained. With respect to the risk allele of both SNPs (rs2254298 and rs53576), we found the decreased FCs in ASD and the increased FCs in TD in most of the intrinsic brain networks. As a consequence, the differences between the FCs of two groups were significantly amplified. On the contrary, in some FCs related to subcortico-cortical networks, an increase in connectivity was observed in ASD, while a decrease was observed in TD. Therefore, the contrast between the two groups became more pronounced, as in the previous findings. We found significant correlations between the FC values and the ADOS Calibrated Severity Scores. In the imaging epigenetic analysis of the OXTR, we observed that the increase in methylation level of the two CpG sites (-924 and -934) had a significant effect on the difference in the FCs between the two groups. No clinical correlation was found here. Finally, the results of spectral analysis to see fluctuations in intrinsic connectivity were as follows. The TD group showed greater power in low-frequency bands than the ASD group, and the ASD group showed greater power in high-frequency bands than the TD group. Findings from spectra power analysis related to OXTR were also observed in similar directions. However, the spectral power according to the genotype of OXTR was significant only at low frequencies, and the TD group showed greater power than the ASD group. The results according to the methylation level of OXTR were the same as the previous group comparison in one independent component (SM). Conclusions: The results of this study indicate that the resting brain networks develop in various directions depending on the brain regions of children with ASD, and this aberrant intrinsic connectivity, which differs significantly from TD children, is likely to be a biological basis for the diagnosis of autism. In addition, the consistent effect of genetic and epigenetic variations in the OXTR gene on differences in intergroup FC across various brain regions implies the potential use of imaging genetics/epigenetics of OXTR as a biomarker for ASD.배경 및 목적: 자폐스펙트럼장애의 다양한 특성들과 옥시토신수용체 유전자와의 관련성이 알려져 있으며, 최근 연구들에서는 옥시토신수용체 유전자의 다형성이 자폐스펙트럼장애 아동의 뇌 기능적 네트워크에 영향을 미칠 가능성을 제안하였다. 그러나 뇌 영역별 기능적 연결성에 대한 기존 연구 결과는 일관되지 않으며, 특히 어린 자폐증 아동에서는 옥시토신수용체 유전자와 뇌 기능적 연결성의 관계에 대해 잘 알려지지 않았다. 본 연구에서는 학령전기를 포함한 중증의 자폐스펙트럼장애 아동에서 휴식기 뇌 기능적 연결성의 특징을 확인하고, 정상 발달 아동과 구분되는 자폐스펙트럼장애 아동의 특징적 뇌 기능적 연결성에 대한 옥시토신수용체 유전자의 영향을 탐색하고자 하였다. 방법: 본 연구는 2세에서 12세 사이의 43명의 자폐스펙트럼장애 아동 및 54명의 정상 발달 아동을 대상으로 하였다. 혈액 검사를 통하여 옥시토신수용체 유전자에서 두 개의 단일 염기 다형성 (SNP) 데이터와 DNA 메틸화 데이터를 얻었고, 휴식기 기능적 자기공명 영상을 이용하여 뇌 영상 데이터를 수집하였다. 우리는 독립 성분 분석 방법으로 뇌 영역을 6가지 고유 네트워크로 분류하였고, 각 네트워크의 기능적 연결성을 산출하여 두 군간에 유의미한 차이를 확인하였다. 그 후, 옥시토신수용체 유전자와 진단 간 상호작용 효과를 분석하였다. 통계적으로 유의미한 결과를 보인 네트워크에 대하여 기능적 연결성과 자폐증의 임상 증상 점수 간의 상관 관계를 분석하였다. 결과: 자폐스펙트럼장애 아동은 정상 발달 아동에 비하여 cognitive control network, default mode network, visual (VIS) network, somatomotor (SM) network에서 기능적 연결성이 저하된 반면, subcortical network, VIS, SM network에서는 과연결성 (over-connectivity)이 관찰되었다. 그리고 이러한 비정상적인 기능적 연결성은 자폐증 임상 점수와 유의미한 상관성을 보였다. 기능적 연결성에 대한 옥시토신수용체 유전자의 영향을 살펴보았을 때, 두 개의 SNP (rs2254298과 rs53576)의 위험 대립유전자와 관련하여, 대부분의 내재적 뇌 연결성은 자폐스펙트럼장애 그룹에서 감소하고 정상 발달 그룹에서 증가함으로써, 결과적으로 두 그룹 간의 기능적 연결성의 차이가 유의미하게 커졌다. 반면, subcortico-cortical network에 관련된 일부 연결에서는 자폐 아동에서 연결성이 증가하고 정상 발달 아동에서는 감소하였으나, 마찬가지로 두 그룹 간의 대조는 더욱 커지는 결과를 보였다. 후성유전학적 분석에서는 옥시토신수용체 유전자의 메틸화 증가가 두 그룹 간의 기능적 연결성 차이에 유의미한 영향을 미치는 것을 발견하였다. 옥시토신수용체 유전자의 유전형에 따라 유의미한 변화가 발견된 network에서 임상적 상관성을 발견하였으나, 후성유전학적 영상 분석에서는 임상적 상관성을 보이지 않았다. Spectra 분석 결과, 저주파 영역에서는 정상 발달 아동이 자폐 아동에 비하여 더 큰 값을 보였고, 고주파 영역에서는 자폐 아동의 spectral power가 더 강하였다. 옥시토신수용체 유전자와 관련하여 spectral power를 분석한 결과도 이와 유사하였다. 결론: 본 연구 결과, 자폐스펙트럼장애 아동에서 휴식기 뇌 기능적 연결성은 뇌 영역에 따라 다양하게 관찰되며, 이러한 뇌 기능적 연결성의 이상은 정상 발달 아동과 구분되는 특징으로써 자폐스펙트럼장애 진단의 생물학적 기초가 될 수 있다. 또한 본 연구에서는 옥시토신수용체 유전자의 유전학적, 후성유전학적 다양성이 자폐스펙트럼 장애의 비정상적인 뇌 기능적 연결성에 일관된 영향을 미치는 것을 확인하였고, 따라서 옥시토신수용체 유전자를 활용한 영상 유전학적, 영상 후성유전학적 특징이 자폐스펙트럼장애의 바이오마커로 활용될 수 있음을 제시하였다.Introduction 1 Study background 1 Purpose of research 5 Methods 7 Participants 7 Clinical evaluations 7 Image acquisition and preprocessing 8 Group independent component analysis (ICA) 10 OXTR SNP genotyping 11 Quantitative DNA methylation with Pyrosequencing 12 Statistical analyses 13 Results 15 Participant characteristics 15 Group differences of intrinsic network based on ICA 20 Correlation between the aberrant intrinsic networks and clinical scores 30 Effects of the genetic risk of OXTR on resting-state functional connectivity 35 Effects of the methylation level of OXTR on resting-state functional connectivity 46 Clinical correlations in imaging genetics and epi-genetics of OXTR 54 Discussion 61 Decreased functional connectivities in children with autism spectrum disorder (ASD) 61 Increased functional connectivities in children with ASD 64 Aberrant functional connectivities in children with ASD associated with genetic variants of oxytocin receptor gene (OXTR) 66 Aberrant functional connectivities in children with ASD associated with methylation of OXTR 71 Differences in the fluctuations of the intrinsic activity in children with ASD 72 Limitations 74 Conclusion 75 Bibliography 78 Abstract in Korean 94박

A Study on Possibility of a Grassroot Feminist Movement Through 'Practical Humanities' Education Program

Most of the women, after being married, are in charge of keeping house and raising children, and they tend to lead their lives relatively constrained in the residential areas. This feature does not apply only to full time housewives but also working mothers. Hence, in this study, I'd like to use the term of housewives to include full time housewives and also working mothers. Looking deeply into housewives' lives, we easily notice that many housewives suffer from a sort of depression, because of their restricted lives by domesticity. Related with this, feminist movements have tried to help women solve the difficulties that have been veiled as private things, this result in enhancing life politics. With these feminist movements, many housewives are participating in various social activities, such as activities for raising children issues, movements for protection of the environment, alternative culture and consumers' cooperative, and local election campaigns. They can learn that a shift of individuals contributes to social changes, while becoming more empowered in the processes. However, there is need for new activities to meet various desires and needs from women. It is because desires and needs from women become more divergent, as characteristics and differences between individuals become fully recognized and welcomed in recent years. Local feminist movements refer to continuous movements that are voluntarily organized by women under the purpose of solving women's problems and social issues at a local level(Lee HaeSook, 2008:183). Hence, this study tries to figure out the possibility for a new feminist movement, through the case of housewives' participation in local activities that encourage them to solve their difficulties and to engage in other local movements. The lecture named ‘Hope School’ at D area in Seoul is designed to aim at studying ‘practical humanities’ and participating in other local activities. Participants in this program are over forties. On the social context, they are suffering from empty nest syndrome and housewife depression, common for housewives, and worrying that they would remain unimproved. On the private level, they have lot of interests in learning and development and needs for community to share their intellectual topics, instead of concerns for husbands, children or properties that seem like proper topics for housewives. Then, however, interviewees of this study joined in the 'practical humanities' program and extra-curriculum activities to solve the difficulties in housewives' lives. While studying together, they could enhance the bonding between them. And they designed successive activities based on the local area, such as activity to practice the tea ceremony and to learn about enneagram of personality. Taking part in these activities, they obtained the chance to reflect on and care for themselves, to escape from housewives' rigid roles to care for other family members. Also, they easily learned the knowledge deeply related with lived experience and utilized it in their daily lives, so they were very satisfied to get practical and helpful learning. In addition, it is very satisfying for them to meet other housewives who have thirsty for learning and development, because it leads them to have sense of fellowship and to enhance self-esteem. Related with this feature, I find that learning programs focusing on relationship between members can be a successful example of feminist pedagogy. In addition to resolving their problems, as I mentioned above, they realized that their problems was relevant with social structure. This consideration could be a motive for them to join other activities for local area. However, they were not accustomed to the decision-making process that is critical for a movement. This is the reason why they went through the conflicts, but they could learn how to reconcile and negotiate in the program of 'practical humanities’, especially in the workshop, to successfully maintain the their activities. Furthermore, they tried to connect with other local movements, while enjoying their small-scale group activities that allow them to fulfill their interests and to create strong bonding. This characteristic of the learning process plays a key role in maintaining the activities. Finally, they try to enlarge their activities by banding together with other NGOs in local. These are the feminist meaning of this analysis. First, this study unveils the feminist meaning of the local activities made by housewives who are not identifying themselves with feminists. On top of that, this analysis gives an instance for housewives to involve in new local feminist movements, which are quite different from hobbies or conventional life politics.;우리사회에서는 여성들이 결혼을 하면 일반적으로 살림과 육아의 주된 책임자가 되어 거주하고 있는 지역중심적인 삶을 살게 되는 경향이 있다. 이는 전업주부에게 더욱 두드러지게 나타나지만 취업주부에게도 일어나는 현상이기 때문에 본 논문에서는 전업주부와 취업주부를 따로 구분하지 않고 주부라고 통칭하여 논의를 진행하였다. 여성주의 운동에서는 그동안 사적인 문제로 치부된 여성 삶과 관련된 문제들을 여성 스스로 자각하고 해결해나가도록 생활정치의 영역을 개척해 왔다. 주부들은 보육이나 환경, 문화, 지역정치, 생활협동조합 운동 등 생활정치에 주도적으로 참여하면서 임파워되었고 자신의 삶이 변하고 사회가 변하는 것을 경험하였다. 그러나 기존의 생활정치는 주로 지역의 공동사안을 중시한 운동이었고 이제는 다양한 개인의 관심과 욕구에 응답하는 운동의 필요성이 대두됨에 따라, 이 부분에 대한 보강이 요구되고 있다. 지역여성운동은 “지역사회 수준에서 여성문제와 사회문제를 해결하려는 목표 하에 여성들이 중심이 되어 자발적으로 만들어진 조직적이고 지속적인 사회운동”(이혜숙, 2008:183)이라고 할 수 있다. 이에 본 논문에서는 주부들이 거주지역에서 자신들이 안고 있는 문제를 주체적으로 풀어갈 뿐 아니라 그 경험을 통하여 지역 활동을 하는 사례를 통해 새로운 방식의 풀뿌리 여성운동의 가능성을 밝히고자 한다. 서울의 D지역에서 조성된 D여성희망학교는 주부들의 ‘실천인문학’공부와 지역활동을 목표로 한 프로그램으로서 주부들의 경험과 특성에 기반해서 기획되었다. 참여 주부들은 40대 이후의 나이로 사회구조적 차원에서는 주부들이 일반적으로 겪는 빈둥지 증후군과 주부우울증, 성장이 정체된다는 두려움과 고립감을 느끼고 있었으며 개인적인 차원에서는 지적 활동을 추구한다는 특성을 가지고 주부들의 관심사로 여겨지는 남편, 자녀, 재테크에 관한 이야기 외에 말이 통하는 관계를 필요로 하고 있었다. 이들은 자신들이 주부로서 겪는 문제들을 해결하고자 ‘실천인문학’ 프로그램에 참여하여 공부하고 소모임 활동을 통해 서로 친밀감과 신뢰를 형성한 후에 관심사에 따라 다도(茶道)와 애니어그램으로 지역활동을 시작하였다. 참여자들은 이 과정을 통해서 돌봄노동을 주로 수행하던 역할에서 잠시 벗어나 스스로를 돌아보며 치유하는 기회를 가졌고, 삶에 근거한 경험을 토대로 지식을 더욱 잘 이해하고 습득하였으며 습득한 지식을 또다시 생활에 적용하면서 실질적인 도움과 만족을 얻었다. 또한 배움과 성장을 추구하는 같은 성향의 주부들과 교류하며 살아온 삶에 대한 자부심과 연대감을 느끼고 지지그룹을 형성하는 것을 볼 수 있었다. 주부들이 이러한 성과를 얻게 된 데에는 D여성희망학교의 여성주의적인 성격이 큰 역할을 하였다. D여성희망학교의 ‘실천인문학’은 다른 ‘실천인문학’ 강좌와 달리 주부들의 특성을 세심하게 파악하여 강좌를 구성하고 운용하였기 때문에 주부들이 주체적으로 자신의 문제를 풀어나갈 수 있었다. 다른 한편, 주부들이 관계를 중심으로 학습하는 방식은 여성주의 교육의 장이 될 수 있다는 가능성을 발견하였다. 이들은 여성주의 ‘실천인문학’ 프로그램을 통해서 자신의 문제들을 풀어갔을 뿐 아니라 자신의 문제가 곧 지역 사회와 연결되어 있다는 것을 구체적으로 깨닫고 지역 활동을 시작할 계기로 삼았다. 그러나 주부들은 운동을 실행하기 위한 의사결정 구조에 참여하는 데에 익숙하지 않았기 때문에 ‘실천인문학’ 프로그램 중 워크샵 등을 통하여 갈등과 조정을 경험하면서 조직화 훈련을 쌓고 운동의 기반을 만들어갔다. 또한 이들은 관심사에 따라 지속적으로 학습하는 소모임을 구성하여 친목을 도모하면서 그 활동의 연장선상에서 지역활동과의 접점을 찾는 특징을 가지고 있었는데 이는 학습공동체의 형태로서 운동의 지속성을 추구하기에 적합하였다. 마지막으로 이들은 지역 내 여러 단체와 연계하여 활동영역의 확장을 추구하였다. 본 연구의 의의는 여성주의 ‘실천인문학’ 프로그램이 돌봄노동을 수행하는 주부들에게 스스로를 돌보고 치유할 수 있는 기회를 갖게 하였으며 주부들 간의 지지그룹을 형성하는 계기가 된다는 것을 발견한 것이다. 또한 여성주의자를 표방하지 않은 주부들이 자신들의 욕구와 필요에 따라 지역에서 만들어낸 활동방식을 여성주의적으로 해석하여 의미를 부여했다는 것과 주부들이 참여할 수 있는 새로운 지역운동의 방법론을 제시하였다는 것이다. 이는 기존의 생활정치를 보완하며 또 다른 지점에서 의미 있는 활동을 추구할 수 있는 사례를 제시하였다는 점에서 의의가 있다고 하겠다.Ⅰ. 서론 = 1 A. 연구문제 및 연구목적 = 1 B. 기존논의 검토 = 4 1. 지역여성운동의 의미와 주부의 생활정치 = 4 2. 새로운 풀뿌리 여성운동의 가능성을 담고 있는 실천인문학 = 12 C. 연구방법과 연구대상 = 15 1. 연구방법 = 15 2. 연구대상 = 16 Ⅱ. 실천인문학을 통해 주부 자신의 문제를 주체적으로 풀어가기 = 22 A. 정체된 느낌으로부터 성장으로 = 22 1. 주부들의 막힌 경험을 운동의 출발점으로 = 22 2. 자기 돌봄과 치유의 기회 갖기 = 28 3. 삶에 근거한 앎을 통한 변화 = 35 B. 고립감으로부터 공동체 형성으로 = 41 1. 말이 통하는 사람과의 만남 = 41 2. 지지그룹의 역할 = 48 3. 관계중심의 여성주의 교육의 장 = 52 Ⅲ. 개인의 변화가 가져오는 풀뿌리 여성 운동의 가능성 = 55 A. 주체의 변화로 운동의 기반 마련 = 55 1. 개인에서 지역 사회로 관심 확장 = 55 2. 조직화 훈련을 통하여 활동의 기반 마련 = 60 B. 지역운동으로서 지속성과 확장 추구 = 66 1. 학습공동체 방식으로 활동의 지속성 확보 = 66 2. 지역 내 단체와의 연계로 운동의 확장 추구. = 72 Ⅳ. 결론 = 78 참고문헌 = 84 부록: 제1기 D여성희망학교의 일정 = 91 ABSTRACT = 9

Development of Mentoring Program Management Model for Psycho-emotional Support of Out-of School Adolescents

학교를 떠난 학교 밖 청소년은 초·중·고등학교에서 매년 6~7만 명이 발생하고 있으며, 학령인구 대비 40만 여명이 학교에 재학하고 있지 않은 것으로 추정되고 있다. 학교를 떠난 학교 밖 청소년들은 학령기에 있음에도 불구하고 학교 밖에 있다는 이유만으로 사회적인 교육투자 혜택을 받고 있지 못한 현실에 놓여 있다. 학업중단은 하나의 선택이 될 수 있으며, 학업을 중단한 학교 밖 청소년들이 보다 건강한 사회구성원으로 성장하여 자립할 수 있는 사회적 지원이 요구된다. 특히 이들에게 있어 공통적으로 나타는 문제점으로 심리적 정서불안과 이로 인한 일상생활의 무질서와 사회적 소외감, 차별감, 박탈감 등을 경험하면서 어려움을 겪는다고 한다. 이러한 정서지원을 위한 효과적인 방법 중의 하나가 멘토링이다. 이에 본 연구에서는 학교 밖 청소년들이 건강하게 자립할 수 있도록 지원하기 위한 정서지원 멘토링 프로그램 운영 모형을 개발하여 관련기관 및 운영자들에게 활용할 수 있도록 제안하고자 하였다. 이를 위하여 학교 밖 청소년을 대상으로 멘토링 프로그램을 운영하고 직접 참여한 전문가들을 대상으로 운영 사례를 심층인터뷰를 통해 그 단계와 세부활동 및 유의사항들에 대해서 체계적으로 분석하였다. 연구결과 학교 밖 청소년의 정서지원 멘토링 프로그램 운영 모형은 멘토링 준비단계(세부활동 4가지), 멘토링 활동단계(세부활동 4영역 16가지), 그리고 멘토링 평가단계(세부활동 3가지) 과정으로 개발되었다. 이러한 멘토링 프로그램 운영 모형을 바탕으로 보다 현장에서 적용 가능성을 높이기 위한 고려사항과 시사점에 대하여 제시하였다. The purpose of this study was to explore a mentoring program management model for psycho-emotional support of out-of school adolescents. To address this goal, the present study attempts to suggest a practical mentoring program management model by analyzing the real mentoring case of out-of school adolescents by experience of 8 mentoring expert; 2 mentoring manger, 4 best mentoring coordinator and 2 best mentor were granted excellence prize by minister of Ministry of Health and Welfare. As a result, there was developed a mentoring program management model for psycho-emotional support of out-of school adolescents that is constructed three part. First part is preparatory phase that is consisted of building program goal and objective, decision making program design, recruit plan for mentor-mentee as out-of school adolescents and matching plan, and instruction plan. Second part is activity phase that is consisted of recruiting and selecting, pre-training, matching, and implementing activity. Last part is evaluate phases that is consisted of evaluation plan, evaluating, and revision. Based on this mentoring program management model, there were suggested some considerations in order to increasing applicability in real context