(The) molecular mechanism of anti-inflammatory responses in Alzheimer's disease using HAT (histone acetyltransferase) inhibitor

의과학과/석사알츠하이머병 (Alzheimer’s disease, AD) 에서 중요한 것은 아밀로이드의 침착이며 이에 따른 염증 매개 물질에 의해 병리적 현상이 진행된다. NF-κB (Nuclear factor-kappaB) 는 HAT (histone acetyltransferase) 단백질에 의해 아세틸화 되어 세포의 핵으로 들어가 활성이 증가되면서 염증 유발관련 주요 단백질 유전자의 전사를 활성화 시킨다고 알려져 있다. 따라서 AD에서 HAT 단백질 저해제를 통한 NF-κB 의 활성화 억제는 질환의 진행 억제에 중요한 치료 방법이 될 수 있다. 본 연구에서는 HAT 단백질 저해제를 이용하여 소교세포와 치매 동물 모델에서 아밀로이드 베타 (Amyloid-beta, Aβ) 로 인하여 증가된 염증 관련 인자들이 항 HAT활성을 가진 gallic acid로 인하여 억제되는 것을 확인 하였다. 천연물에서 유래한 HAT 저해제인 gallic acid 처리 시 Aβ로 손상되었던 마우스 신경 세포가 회복되었고, 그로 인한 NF-κB p65의 아세틸화가 감소되는 것을 확인하였다. Aβ로 인하여 과발현된 염증 관련 인자들 iNOS, COX-2, TNF-α, IL-1β가 Gallic acid를 처리 하였을 때 감소되는 것을 mRNA와 단백질 수준에서 확인 하였고, 이러한 결과는 일차배양한 마우스 미세소교세포에서도 같은 결과를 가져왔으며, 치매 동물 모델 마우스 뇌 조직에서도 과발현된 염증 관련 인자들이 감소 하는 것을 알 수 있었다. 또한, Aβ를 주입하여 치매 동물 모델로 제작한 마우스의 행동 실험을 통하여 Aβ로 인하여 감소되었던 인지능력과 학습능력이 gallic acid를 처리 하였을 때 그 능력이 다시 증가하는 것을 확인 하였다.이를 통하여 항 HAT 물질인 gallic acid 처리시 NF-κB 의 활성이 저해되고 그 염증 표적 인자들이 감소하며, 치매 동물 모델에서도 그 효과를 확인한 결과 HAT 저해제의 염증성 치매 치료제로서의 개발 가능성이 높음을 알 수 있었다.prohibitio

Neuroprotective effects of Eriobotrya japonica against β-amyloid-induced oxidative stress and memory impairment

The generation of oxygen free radicals and oxidative damage is believed to be involved in the pathogenesis of neurodegenerative disorders. Eriobotrya japonica has been used to treat several diseases in East Asia. In this study, we investigated the protective effect of an E. japonica extract against Aβ peptide-induced oxidative stress. The 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) assay demonstrated that the E. japonica extract scavenged approximately 40% of DPPH radicals. Also, treatment of the E. japonica extract inhibited Aβ(1-42)-mediated neuronal cell death. Furthermore, treatment of E. japonica extract efficiently suppressed the increase in intracellular ROS triggered by the Aβ(1-42) peptide. Importantly, mice pre-treated with the E. japonica extract showed restoration of alternation behavior and reversal of Aβ(1-42)-induced memory impairment. Consequently, the E. japonica extract substantially inhibited the increase in lipid peroxidation and restored superoxide dismutase activity. These results suggest that E. japonica protects from oxidative stress and cognitive deficits induced by the Aβ peptide.ope

Delphinidin, a specific inhibitor of histone acetyltransferase, suppresses inflammatory signaling via prevention of NF-κB acetylation in fibroblast-like synoviocyte MH7A cells.

Histone acetyltransferase (HAT) inhibitors (HATi) isolated from dietary compounds have been shown to suppress inflammatory signaling, which contributes to rheumatoid arthritis. Here, we identified a novel HATi in Punica granatum L. known as delphinidin (DP). DP did not affect the activity of other epigenetic enzymes (histone deacetylase, histone methyltransferase, or sirtuin1). DP specifically inhibited the HAT activities of p300/CBP. It also inhibited p65 acetylation in MH7A cells, a human rheumatoid arthritis synovial cell line. DP-induced hypoacetylation was accompanied by cytosolic accumulation of p65 and nuclear localization of IKBα. Accordingly, DP treatment inhibited TNFα-stimulated increases in NF-κB function and expression of NF-κB target genes in these cells. Importantly, DP suppressed lipopolysaccharide-induced pro-inflammatory cytokine expression in Jurkat T lymphocytes, demonstrating that HATi efficiently suppresses cytokine-mediated immune responses. Together, these results show that the HATi activity of DP counters anti-inflammatory signaling by blocking p65 acetylation and that this compound may be useful in preventing inflammatory arthritis.ope