개에서의 Mycobacterium avium complex 감염에 대한 숙주 면역반응 규명

학위논문(박사) -- 서울대학교대학원 : 수의과대학 수의학과, 2022.2. 유한상.비결핵 항산균 (nontuberculous mycobacteria, NTM)은 토양 및 자연수 등 자연 환경에 널리 분포하고 있는 기회 감염균이다. M. avium 및 M. intracellulare는 NTM 폐질환을 일으키는 주요 원인균으로 Mycobacterium avium complex (MAC)의 대표적인 균주이다. MAC는 사람을 포함하여 다양한 동물에서 감염이 보고되었으며 개에서는 산발적인 발생이 보고되고 있다. MAC에 감염된 개의 경우 대부분 예후가 좋지 않아 안락사되거나 사망하였다. 또한, MAC 감염에 대한 개에서의 인수공통감염병의 가능성은 현재까지 밝혀진 바가 없지만 MTBC (Mycobacterium tuberculosis complex)중 M. tuberculosis, M. bovis 및 M. microti 등은 개에서 사람으로의 전파가 보고된 바 있다. 현재 가축과 야생동물에 의한 MAC의 감염 보고 또한 증가하고 있기 때문에 MAC 감염에 대한 개에서의 면역 반응을 조사하는 것은 진단 및 치료와 더불어 사람과 개 사이의 잠재적인 인수공통 감염을 제어하는 데에도 필수적인 요소라고 판단된다. 개에서의 MAC 감염은 주로 M. avium subsp. hominissuis (MAH)가 원인균으로 지목되어 왔다. 이에 본 연구에서는 개의 MAH 감염에 대한 숙주 면역반응을 개 말초 혈액 단핵세포 (peripheral blood mononuclear cells; PBMCs)의 전사체 분석을 통해 확인하였다. 전사체 분석은 MAH 감염시 Th1 및 Th17 반응과 관련한 T 세포 면역 반응이 유도됨을 보여주었다. Th1 관련 유전자의 발현은 감염 초기에 확인된 반면, Th17 관련 유전자의 발현은 감염 12시간 이후에 확인되었다. 또한 24시간 감염 이후 큰포식세포 (Macrophages) 내에서 세포 사멸 관련 유전자의 발현이 감소되었으며 MAH가 증식함을 확인하였다. 본 연구를 통해 MAH 가 개 말초 혈액 단핵세포에 침입시 Th1 및 Th17 면역 반응을 유도하고 세포 사멸 기작을 피하며 개의 큰포식세포 내에서 생존할 수 있음을 확인하였다. 개에서의 MAC 감염에 대한 원인균은 MAH 가 주로 지목되어 왔지만 대부분의 감염 사례에서는 종 또는 아종이 정확히 확인되지 않았다. 이는 샘플 수집의 어려움, 불특정 임상 징후 및 긴 잠복 기간으로 인하여 원인균 동정이 어렵기 때문인 것으로 생각된다. 그러나 MAC는 종마다 병원성이 다르고 항생제 내성이 다양하기 때문에 감염 시 원인균을 확인하는 것이 치료에 매우 중요하다. 따라서 본 연구에서는 MAH 와 더불어 반려견에서 감염 가능성이 높을 것으로 예상되는 M. intracellulare 감염에 대한 개에서의 숙주 면역 반응을 조사하였다. 개의 자가 단핵구 유래 큰포식세포 (monocyte-derived macrophages; MDMs) 및 림프구의 공동 배양을 통해 M. intracellulare 감염에 대한 숙주 면역 반응을 확인하였다. 전사체 분석 결과는 M. intracellulare 침입시 개 MDMs이 M1 유사 큰포식세포로 분화하고 Th1 및 Th17 세포의 분화를 유도하는 사이토카인을 분비하는 것을 보여주었다. 또한 감염된 MDMs 과 개 림프구의 공동 배양을 통해 Th17 세포가 M. intracellulare 감염시 우세하게 반응함을 확인하였다. 따라서 본 연구를 통해 M. intracellulare 감염 시 개의 큰포식세포 활성화에 의해 Th17 반응이 유도됨을 확인할 수 있다. 현재까지도 MAC의 새로운 종과 아종은 여전히 밝혀지고 있으며 이는 질병 통제에 새로운 위협이 되고 있다. 이러한 신종은 항생제 내성, 숙주 특이성 및 병원성과 관련한 유전적 다양성을 나타낸다. 따라서 MAC 감염에 의한 질병의 통제를 위해서는 신종 균주의 유전적 특성을 이해하는 것이 필수적이다. 현재 전장 유전체 분석의 발달로 MAC의 유전학적인 특성이 밝혀지고 있지만 아직까지도 M. intracellulare는 다른 MAC 종에 비해 관련 정보가 매우 부족한 실정이다. 국내 동물 보호소 및 반려동물 출입 가능 공원에서 새롭게 분리된 M. intracellulare 가 각 분리주 별로 다양한 항생제 감수성을 가지고 있음이 확인되었다. 이에 본 연구에서는 SMRT (single-molecule real-time) 시퀀싱을 통해 M. intracellulare 국내 분리주들의 유전적 특성을 조사하였다. M. intracellulare 분리주의 전장유전체 비교 분석은 Mammalian cell entry 및 Type VII secretion system 와 관련한 병원성 인자들의 유전적 다양성을 나타내었다. 또한 이러한 분리주들의 유전적인 차이는 마우스 폐 큰포식세포에서의 사이토카인 유도 및 세포내 생존에서도 차이를 나타내었다. 따라서 환경 분리주의 유전적 변이는 토양과 같이 환경에 쉽게 노출되는 반려견에게 새로운 위협이 될 수 있을 것으로 판단된다. 개에서의 MAC 감염이 꾸준히 보고됨에 따라 MAC에 대한 개에서의 숙주 면역반응 분석은 질병의 예방 및 치료법 개발에 큰 도움이 될 것이다. 또한, 전장 유전체 비교 분석은 MAC 환경 분리주의 특이적인 병원성 인자 및 유전적 특성을 이해하는 데 필수적인 요소이다. 따라서 본 연구는 개에서의 MAC의 병원성 및 감수성을 이해하고 잠재적인 인수공통감염병 전파를 억제하는 데에 기여할 수 있을 것으로 생각된다.Nontuberculous mycobacteria (NTM) are ubiquitous bacteria that are widely distributed in natural environments such as soil, water, and dust. Mycobacterium avium complex (MAC), to which M. avium and M. intracellulare belong, is a major opportunistic pathogen causing chronic lung disease in humans. MAC can infect a wide range of hosts, including dogs and there have been sporadic reports of MAC-induced mycobacteriosis in dogs. However, in most cases, infected dogs were euthanized or died due to clinical deterioration, a lack of response to therapy, and poor prognosis. Nevertheless, the underlying mechanisms of MAC infection in dogs have not yet been studied. In addition, dogs represent a reservoir of zoonotic diseases caused by Mycobacterium tuberculosis-complex (MTBC) such as M. tuberculosis, M. bovis and M. microti. The zoonotic potential of MAC has not been elucidated in dogs; however, the zoonotic aspects of MAC transmitted by domestic animals and wildlife have a major impact on human health. Therefore, investigating the canine immune response to MAC infection is important for diagnosis and treatment and can help to control potential zoonotic transmission between humans and dogs. M. avium subsp. hominissuis (MAH) has been identified as a major causative agent of canine mycobacteriosis by members of the MAC family. In this study, the host immune response against MAH infection was investigated by transcriptome analysis of canine peripheral blood mononuclear cells (PBMCs). Transcriptome profiling revealed that MAH infection induced a T cell immune response related to Th1 and Th17 cells. The expression of Th1-associated genes was identified in early infection, while that of Th17-associated genes increased 12 hours after infection. The expression of apoptosis-related genes decreased and the abundance of intracellular MAH increased within macrophages after 24 h. The results showed that MAH induces Th1 and Th17 immune responses and can survive within canine macrophages by avoiding apoptosis signaling. Although MAH appears to be the predominant pathogenic subspecies in canine cases, most case reports have not described the species and subspecies. The identification of species in canine mycobacteriosis is difficult due to sample acquisition, unspecific clinical signs and long incubation periods. However, different treatment regimens are required for each species of MAC because they exhibit differential pathogenicity and antibiotic susceptibilities. In particular, M. intracellulare is a major causative agent of MAC lung disease along with M. avium, and it mainly occurs from environmental sources rather than by infected individuals. In Korea, it was reported that M. intracellulare accounted for the majority of NTM distributed in animal shelters and parks. Therefore, companion animals might easily come in contact with M. intracellulare. In this study, the host immune response to M. intracellulare infection was investigated by coculture systems of canine T helper cells and autologous monocyte-derived macrophages (MDMs). Transcriptome analysis revealed that canine MDMs differentiated into M1-like macrophages and secreted molecules that induced Th1/Th17 cell polarization. The coculture systems showed that Th17 cells predominantly responded to M. intracellulare infection through macrophage activation in dogs. New species and subspecies of MAC are still being identified and pose new threats to disease control. These new species and subspecies of MAC exhibit genetic diversity and evolution with respect to antimicrobial susceptibility, host specificity, and pathogenicity. It is important to understand the genomic characteristics of newly identified species for the control of diseases caused by MAC. The genetic characteristics of MAC have been elucidated with the development of whole genome sequencing. However, M. intracellulare is poorly understood compared to the other MAC species. In Korea, M. intracellulare strains newly isolated from animal shelters and parks indicated various antimicrobial resistance patterns for each species. In this study, the genomic characteristics of these M. intracellulare isolates were investigated by single-molecule real-time (SMRT) sequencing. The comparative analysis of M. intracellulare isolates showed genetic diversity and evolution in relation to virulence factors such as mammalian cell entry and the type VII secretion system. These genetic differences were also associated with cytokine induction and survival in alveolar macrophages. Genetic variation of these environmental isolates will pose a new threat to dogs that are easily exposed to environmental sources. Investigating the host immune response is important for disease prevention and treatment development as MAC infection has been reported in dogs. The findings from this study will contribute to a better understanding of the pathogenesis and susceptibility of MAC in dogs and the control of potential zoonotic transmission.Contents Abstract I Contents V List of Figures VII List of Tables X List of Abbreviation XII General Introduction 1 Literature Review 7 Mycobacterium avium complex 7 I. Differentiation of Mycobacterium avium complex species 8 II. Host immune response to Mycobacterium avium complex 10 III. Mycobacterium avium complex infection in dogs 13 Chapter Ⅰ. Mycobacterium avium subsp. hominissuis modulates the protective immune response in canine peripheral blood mononuclear cells Abstract 20 1.1. Introduction 21 1.2. Materials and Methods 25 1.3. Results 31 1.4. Discussion 38 Chapter Ⅱ. Mycobacterium intracellulare induces a Th17 immune response via M1-like macrophage polarization in dogs Abstract 60 2.1. Introduction 61 2.2. Materials and Methods 64 2.3. Results 72 2.4. Discussion 78 Chapter Ⅲ. Whole genome analysis of Mycobacterium intracellulare isolates from environment reveals genetic diversity and the evolution of virulence Abstract 103 3.1. Introduction 105 3.2. Materials and Methods 107 3.3. Results 113 3.4. Discussion 121 General Discussion 146 General Conclusion 155 References 157 Abstract in Korean 187박

In vitro generation of human CD141+ dendritic cells from CD14+ monocytes

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 농업생명과학대학 농생명공학부, 2017. 8. 윤철희.Human CD141+ (BDCA-3+) dendritic cells (DCs) are specialized to cross-presentation and, thus extensively studied for developing DC-based therapy against cancer. A series of attempts was made to generate CD141+ DCs from cord blood CD34+ hematopoietic progenitors to overcome a practical limitation, in vivo rareness. However, in vitro differentiation of CD141+ DC needs to be further investigated. In the present study, I identified CD141 expression in the well-known culture system that generates DCs from CD14+ monocytes in presence of GM-CSF and IL-4. After 8-days of the culture, CD141 was detected only on the cells which adhered to the bottom of the culture plate. The attached cells exhibited a typical feature of immature monocyte-derived DCs (moDCs), except for higher CD86 expression, more dendrites, and higher granularity compared to those which did not attach. Additional 3 days of culture further increased CD141 expression in the cells retaining adhesion, which partially expressed CELC9A. Indeed, they exhibited relatively effective uptake of dead cells. Interestingly, the attached moDCs differently responded to polyinosinic:polycytidylic acid (poly I:C) stimulation as well as the mixed lymphocyte reaction. Collectively, in vitro generation of human CD141+ DCs from CD14+ monocytes will contribute to further investigation into yielding human CD141+ DCs using peripheral blood monocytes.I. Review of Literature 1 1. Human monocyte-derived DC 1 1.1 Monocyte 1 1.2 In vitro derived moDCs 2 2. Human CD141+ dendritic cell 3 2.1 Introduction 3 2.2 Characterization of CD141+ DCs 5 2.3 The role of CD141+ DCs in T cell responses 6 2.4 Cross-presentation of CD141+ DCs 7 2.5 Development of CD141+ DCs 8 II. Introduction 9 III. Materials and Methods 12 1) Ethical statement 12 2) Isolation of human monocytes 12 3) CD14+ monocyte culture 13 4) WrightGiemsa Staining 13 5) Flow cytometry 14 6) PolyI:C stimulation 14 7) Mixed lymphocyte reaction 15 8) Dead cell uptake 15 9) Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 15 10) Statistical analysis 16 IV. Results 17 1) Three different forms of moDCs after the differentiation of peripheral blood CD14+ monocytes 20 2) Attached cells after CD14+ monocyte culture are immature DCs with relatively high expression of CD141 and CD86 23 3) Non-attached cells are not important to CD141 expression of the attached cells in GM-CSF/IL-4-driven culture system 26 4) Adhesive capacity is partially involved in CD141 expression of moDCs 28 5) Dead cells uptake and TLR3 response of Attached CD141+ moDCs 31 6) Allogeneic mixed lymphocyte reaction by attached CD141+ moDCs 34 V. Supplementary results 35 1) The absolute number of nine different subsets after additional 3-day culture 35 2) Surface molecules of nine different subpopulations after additional 3-day culture 36 VI. Discussion 37 VII. Literature Cited 40 VIII. Summary in Korean 47Maste

대안언론의 공정성 인식과 실천 - 뉴스타파 사례분석 -

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 언론정보학과, 2016. 2. 윤석민.본 연구는 한국 사회에서 점차 영향력을 키워나가고 있는 대안언론이 과연언론 공정성을 어떻게 이해하고 있는지를 살펴본다. 그리고 대안언론의 공정성 이해가 한국사회에 의미하는 바는 무엇이며 한계는 무엇인지 확인하는 것을 목적으로 한다. 흔히 대안언론은 특정 집단이나 조직의 이해관계를 주창하는 뚜렷한 편향성을 갖고 있는 것으로 인식되며 이에 따라 공정하지 않은 언론행위라는 비판을 받는다. 그럼에도 불구하고 과연 대안언론이 추구하는 공정성이란 무엇인지를 체계적으로 다루고 있는 연구는 찾아보기 힘들며, 오히려 대안언론은 마치 공정성 논의에서 벗어난 예외영역인 것처럼 다뤄지고있다. 따라서 과연 대안언론이 주장하는 언론 공정성이란 무엇이며, 어떻게 평가할 수 있을지에 대한 의문이 제기된다. 본 연구는 대안언론을 다루지 않고서는 한국 언론 공정성의 지형도를 그릴 수 없다는 입장을 견지하며, 주류언론과 대안언론을 비교함으로써 이들을 이해할 수 있는 기본적인 틀을 만들고자 한다. 이를 위해 Shoemaker & Reese의 다섯가지 요인 위계모델을 차용하여 대안언론의 특징으로 논의되어 왔던 속성들을 체계적으로 정리하고자 하였다. 기존의 주류언론에 대해 폭넓게 적용되어 왔던 Shoemaker & Reese의 모델을 대안언론 적용시켜 봄으로써 대안언론의 메시지가 생산되기까지의 과정을 이론화하였다. 이후 대안언론이 달성하고자 하는 공정성이란 무엇인지를 논한 후 어떻게 평가할 수 있을지 짚어 나가고자 하였다. 이러한 논의는 대안언론을 공정성 논의의 공백에 머무르는 것을 막기 위함임과 동시에 대안언론의 지향과 대중과의 관계, 현실 상황 등이 주류언론의 그것과 다름에도 불구하고 주류언론의 틀에서 논의되어 왔던 공정성 원칙을 그대로 적용하는 오류를 피하기 위함이다. 대안언론의 공정성은 다음의 것들이 충족되어야 한다고 보았다. 첫째, 대안언론의 공정성은 민주주의 발전을 궁극적 목표로 저널리즘 원칙의 복원을 목적으로 해야한다. 둘째, 보도 내용의 투명성을 갖추어 사실과 루머, 믿을 수 있는 정보원과 불확실한 정보원, 분석과 추측을 구분해야 한다. 셋째, 대중과의 소통을 지향하여 상호 감시와 견제를 이룬다. 이 세 가지는 대안언론의 공정성을 평가하기 위한 최소한의 기준이자 대안언론의 존립 근거를 강화할 존립 요건이다. 이러한 이론적 토대 위에서 실제 대안언론의 작동 방식과 공정성 인식은 어떠한지 알아보기 위해 뉴스타파에 대한 사례분석을 진행하였다. 언론 조직의 공정성 인식과 실천을 확인하기 위해서는 기자 개인의 신념이나 가치, 견해, 보도되는 내용뿐만 아니라 조직의 관행과 규범, 통제 역시 확인해야 한다. 본 연구는 다차원적인 접근을 위해 뉴스타파를 참여관찰하고 동시에 심층인터뷰와 보도 내용에 대한 개괄적 분석을 시행함으로써 뉴스타파 내부에서 공유되고 있는 공정성이란 과연 무엇이며 어떻게 실천해 나가고자 하는지를 확인하였다. 참여관찰과 심층인터뷰, 보도 내용의 개괄적 분석을 통해 알 수 있게 된 사실은 Shoemaker & Reese의 다섯가지 요인 위계모델에 적용하여 정리함으로써 이들이 주류언론 그리고 대안언론과 얼마나 유사하고 다른지를 확인하였다. 최종적으로 앞서 제시한 세 가지 기준을 적용하여 뉴스타파의 공정성을 평가하고 이들이 한국사회에 갖는 의미를 짚어보고자 하였다.1장 문제 제기 : 대안언론은 언론 공정성의 예외영역인가? 9 2장 선행연구 검토 13 1절 저널리즘 원칙에 대한 세 가지 비판 조류 15 1. 공공저널리즘(Public Journalism) 17 2. 강한 객관주의(Strong Objectivism) 19 3. 대안언론(Alternative Journalism) 21 4. 소결 23 2절 대안언론 이론화 : Shoemaker & Reese 다섯가지 요인 위계모델 25 1. 기자 개인 32 2. 미디어 관행 34 3. 조직 35 4. 대외관계 37 5. 이데올로기 38 6. 소결 39 3절 대안언론의 공정성이란 무엇인가 41 1. 대안언론의 공정성 41 2. 대안언론의 공정성 평가 기준 46 3장 연구 문제 50 4장 연구 방법 53 1절 연구 대상 53 2절 연구 진행 57 5장 연구 결과 61 1절 뉴스타파의 기자 개인 74 2절 뉴스타파의 미디어 관행 79 3절 뉴스타파의 조직 89 4절 뉴스타파의 대외관계 98 5절 뉴스타파의 이데올로기 106 6장 연구 결론 : 뉴스타파의 공정성 논의와 평가 115 참고문헌 125 Abstract 138Maste

높은 품질 인자 단일-연산증폭기 기반의 공진기를 이용한 넓은 동작 대역의 다중 모드 밴드-패스 연속-시간 델타-시그마 모듈레이터

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 공과대학 전기·컴퓨터공학부, 2018. 8. 김수환.Continuous-wave (CW) Doppler signal, which utilizes pencil transducer with the center frequency of a few MHz to tens of MHz range, is suitable for measuring the high blood velocity in the ultrasound imaging system. The CW Doppler received signal consists of a strong signal from stationary tissue and the much weaker Doppler signal from moving blood. Since the Doppler signal is 40–60 dB below the strong signal, CW Doppler receiver is required to achieve a wide dynamic range (DR). The RF-to-baseband mixing process, which limits the performance of the CW Doppler receiver, can be moved from analog domain to digital domain by using a band-pass continuous-time delta-sigma modulator (BPCTDSM). Since the signal processing for correcting I/Q mismatch can be easily implemented in the digital domain, the CW Doppler receiver that uses BPCTDSM is more efficient than the conventional one. The performance of the BPCTDSM depends on the quality factor (Q) of a resonator. When Q falls below the ratio of the center frequency to the signal bandwidth, FC/FB, the performance degradation becomes significant. In CW Doppler receiver, the center frequencies are in the range of up to tens of MHz and the signal bandwidth is typically 200 kHz, which results in large FC/FB and therefore requires high Q resonator. Recently, a single-opamp resonator is widely used to decrease the power consumption. However, compared to a conventional active resonator, which uses two opamps, the single-opamp resonator is more vulnerable to the effect of finite gain-bandwidth (GBW) of an opamp that results in the degradation of Q. Using a multi-stage opamp can be used to achieve high GBW, but requires enhanced specifications for an opamp as FC/FB increases and therefore increases power consumption. Compensating the coefficients of the loop filter that restores the modified noise transfer function of the modulator due to the GBW can be utilized to alleviate to the effect of finite GBW. Additional feedback path can also compensate the loop delay caused by the finite GBW. Although these approaches can be used regardless of FC/FB, the compensated coefficients are not guaranteed to be implemented using unit resistance and unit capacitance, which is important to reduce the mismatch between the passive components. Also, an additional feedback DAC is required to implement the compensation feedback path. To alleviate the effect of finite GBW of an opamp to Q of the resonator, we propose a high Q single-opamp resonator, which compensates the degradation of Q by using a positive feedback resistor while not burdening to the design of an opamp. Also, the passive components that used in the single-opamp resonator are designed by using a unit resistance and a unit capacitance to minimize the effect of mismatch. In this thesis, a multi-mode wide DR BPCTDSM for pencil probe application is presented. Our BPCTDSM can be applied to measure the blood flow in the heart, vessel, and gingiva, which uses the center frequencies of 2 MHz, 5 MHz, and 20 MHz, respectively. By utilizing the proposed high Q single-opamp resonator, it is available to achieve wide DR despite the finite GBW of an opamp. The prototype is implemented in 180 nm CMOS technology with an active area of 0.845 mm2. The experimental results show DRs of 88.15/88.42/90.39 dB and peak signal-to-noise distortion ratios of 70.2/70.03/68.58 dB in cardiac/vascular/ gingival-modes. The power consumptions are 14.73/18.77/25.75 mW in cardiac/vascular/ gingival-modes from the supply voltage of 1.8 V.ABSTRACT 1 CONTENTS 4 LIST OF FIGURES 6 LIST OF TABLES 9 CHAPTER 1 INTRODUCTION 1 1.1 ULTRASOUND IMAGING SYSTEM 1 1.2 ULTRASOUND ACQUISITION MODES 7 1.2.1 BRIGHTNESS MODE 7 1.2.2 DOPPLER MODE 8 1.3 CONTINUOUS-WAVE DOPPLER RECEIVER 16 1.4 THESIS ORGANIZATION 20 CHAPTER 2 FUNDAMENTALS OF BAND-PASS CONTINUOUS-TIME DELTA-SIGMA MODULATOR 21 2.1 DELTA-SIGMA MODULATOR 21 2.2 CONTINUOUS-TIME DELTA-SIGMA MODULATOR 27 2.3 BAND-PASS CONTINUOUS-TIME DELTA-SIGMA MODULATOR 34 2.4 PERFORMANCE METRICS 38 CHAPTER 3 WIDE DYNAMIC RANGE BAND-PASS CONTINUOUS-TIME DELTA-SIGMA MODULATOR WITH HIGH QUALITY FACTOR SINGLE-OPAMP RESONATOR 40 3.1 PRIOR SINGLE-OPAMP RESONATORS 41 3.2 HIGH QUALITY FACTOR SINGLE-OPAMP RESONATOR 49 CHAPTER 4 DESIGN AND IMPLEMENTATION 56 4.1 BEHAVIORAL-LEVEL DESIGN 56 4.2 CIRCUIT-LEVEL DESIGN 66 4.2.1 OPAMP 70 4.2.2 QUANTIZER 75 4.2.3 CURRENT DAC 78 4.2.4 PERIPHERAL BLOCKS 80 4.3 SIMULATION RESULTS 82 CHAPTER 5 MEASUREMENT RESULTS 85 5.1 MEASUREMENT SETUP 85 5.2 MEASUREMENT RESULTS 88 CHAPTER 6 CONCLUSION 97 BIBLIOGRAPHY 99 한글초록 103Docto

Принцип 0 в сочинении Хармсом и Понимание Старуха

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 노어노문학과 노문학전공, 2011.8. 변현태.Maste

Analyzing price determining factors of logistics center

학위논문(석사) -- 서울대학교대학원 : 환경대학원 환경계획학과, 2022.2. 김경민.Logistics center, which were simply used for storing, managing, collecting, and delivering goods, have grown into the role as fulfillment center with distribution, information processing functions. Within the new role of logistics center, the logistics center is spotlighted as a new real estate investment product. In the past, the logistics center was responsible for the physical element (point-to-point method or the hub and spoke method), collecting cargo from each region in one hub and spreading it to a destination or delivery area. By the way as each corporate is competing fast delivery service and securing last mile delivery center is coming the core logistics strategy, the demand on logistics center is exploding. At the same time, due to the decrease of profitability of other commercial real estate products, asset management companies investing real estate by fund or REITs turned their portfolio into logistics centers having relative higher capital rate. Unlike in the past, when logistics companies or distributors built their own logistics centers, distributors and e-commerce companies leased logistics center supplied by indirect investment instruments mentioned above. As a result, logistics centers built for external usage is going to be increased more and more due to not the demand for logistics centers but also the money power from investors of fund or REITs. Top of that, this study is meaningful in providing basic data to sort logistics centers as real estate investment product by analyzing the factors influencing transaction prices for rental logistics real estate traded since 2010. As a result of the analysis of the entire metropolitan area at the p<.1 level, the distance to Seoul City Hall gives a negative effect on the transaction price. In addition, the GFA of the building, physical year, and areas other than management planning area had a (-) effect on the transaction price. And the land area, floor area ratio, cold storage, official land prices, locations in industrial estate, investment devices by fund or REITs had a positive effect on that. As a result of the analysis of the southeastern region, it was analyzed that the distance to the IC had a (+) effect on the transaction price. This is a different result from previous studies. With additional analyze by transaction cost per land area showed the opposite result, the discounting effect according to relatively large-scaled logistics center in the area is caused difference. In addition, it was found that the approach to all floors had a positive effect on that. Finally, because of analyzing logistics real estate leased by e-commerce related companies, it was found that location characteristics did not significantly affect transaction prices. In other words, logistics real estate leased by the company is expected to spread throughout the metropolitan area, resulting in no effect of location factors on transaction prices. In addition, it was analyzed that the presence of cold storage and the money power by fund or REITs had a positive effect on transaction prices, and areas other than management planning area had a negative effect. Cold storage as logistics center component is the only one common positive effect on the transaction price. It is because the rent of the cold storage is 20,000 won higher than dry storage. Though the effect of cold storage, suppliers or investors who supply or invest logistics center should decide to area of cold storage into the logistics center by checking the rental demand on that space. That’s because it is getting harder to secure cold storage tenants. And they can plan hybrid space which dry storage can be changed into cold storage by thicker wall and floor construction to increase the efficiency of center usage with minimizing construction cost and to prepare for volatility. In addition, the spread between capital rate of prime offices and that of logistics center is going 0, asset management companies should invest logistics center selectively as those investment vehicles gave a positive impact on price of the new real estate investment product, logistics center.단순히 물품을 저장하고, 관리, 집화, 배송을 위한 보관창고였던 물류창고는 유통 및 정보처리 기능이 부가된 물류센터의 개념으로 성장하였으며, 해외 물류부동산 기업의 국내시장 진출 및 기관투자자들의 간접투자기구를 통한 투자 증가로 새로운 부동산 투자상품으로서 물류부동산 공급이 증가하고 있다. 기존의 물리적인 공급망 관리 차원에서 물류센터는 point to point 방식 point 라는 물리적 요소를 담당했다면, 허브앤스포크방식으로 각 지역에서 집하된 화물을 하나의 허브에 집결시킨 후 이를 목적지나 배송지역에 퍼트리는 방식이 물류인프라의 중심에서, 다품종 대량의 물류서비스를 처리하기 위해 자동화설비와 IT기술이 결합되어 직접 소비자에게 배송하는 Last Mile Delivery의 전초기지로서 역할을 하게 된 풀필먼트센터로 변화함에 따라 지가가 저렴하고 교통이 편리하며, 인력수급이 가능한 지역에 위치할 뿐만 아니라 소비자 중심의 배송센터로서 소비자와 가까운 도심지 인근으로 이동하고 단일센터 내 물류효율 증대를 위하여 대형화되고 있다. 이러한 물류부동산이 각 기업 물류전략의 핵심이 되면서, 유통업체와 전자상거래 업체를 중심으로 물류부동산을 확보하기 위한 수요가 증가하고 있다. 동시에 간접투자기구를 통한 부동산 투자처로 물류부동산에 대한 수요로 물류부동산의 공급이 지속적으로 증가하고 있다. 물류업체 또는 유통업체가 자체적으로 물류센터를 구축했던 과거와 달리, 현재는 간접투자기구에 의해 임대용 물류부동산 공급되고 해당 물류부동산의 장기임차를 통해 유통업체 및 전자상거래 업체는 전자상거래 시장에 있어 빠른 시간 내 배송서비스를 제공하기 위하여 거점을 확보하고 있는 것이다. 이에 본 연구는 2010년 이후 거래된 임대용 물류부동산을 대상으로 거래가격에 대한 영향요인을 분석해 봄으로서 임대용 물류부동산이 갖고 있는 특징을 기반으로 물류부동산 투자에 기초 자료를 제공하는 데 연구의 의의가 있다. p<.1 수준에서 수도권 전역을 대상으로 한 분석결과, 서울시청까지의 거리가 짧을수록 거래가겨이 높아지는 것으로 분석되었는데, 이처럼 소비자까지 거리가 가까울수록 물류부동산의 거래가격이 높아지는 것을 볼 수 있었다. 이외에도 건축연면적, 경과개월, 계획관리 외 지역이 거래가격에 (-) 영향을 주었으며, 대지면적, 용적률, 저온, 공시지가, 산업단지 내 위치, 간접투자기구가 (+)의 영향을 미치는 것으로 분석되었다. 동남권역에 대한 분석결과 IC까지의 거리가 거래가격에 (+)의 영향을 미치는 것으로 분석되었다. 이는 기존의 선행연구와 다른 결과인데 해당 영향요인의 경우 해당 권역 내 공급된 물류센터의 연면적이 다른 권역에 비해 상대적으로 대형임에 따라 연면적에 따른 할인효과에 기인한 것으로, 대지면적당 거래가격에 대한 영향요인을 분석한 결과, 기존 선행연구와 마찬가지로 (-)의 영향을 미치는 것으로 분석되었다. 뿐만 아니라 전층접안이 추가적으로 거래가격에 (+)의 영향을 미치는 것으로 나타났다. 마지막으로 유통업체와 전자상거래 업체가 임차해 있는 물류부동산을 대상으로 분석한 결과 입지적 특성이 거래가격에 유의한 영향을 주지 않는 것으로 나타났다. 이는 달리 말하면, 해당 업체가 임차해 있는 물류부동산이 수도권 전역에 퍼져 있어, 입지적 요인이 거래가격에 주는 영향이 없는 결과가 도출된 것으로 예상된다. 뿐만 아니라 저온시설의 여부와 간접투자기구는 거래가격에 (+)의 영향을, 계획관리 외 지역은 (-)의 영향을 주는 것으로 분석되었다. 이를 기반으로 공통적으로 거래가격에 영향을 미치는 것으로 분석된 저온, 즉 냉장/냉동설비 보유 여부는 거래가격에 (+)의 영향을 미치는 것으로 나타났는데, 이는 저온창고의 임대료가 상온에 비해 2~3만원 정도 높게 측정이 되기 때문이다. 이에 물류부동산을 공급하는 공급처 또는 투자자의 입장에서 저온창고가 반영된 물류부동산 투자에 있어, 높은 거래가격을 지불하는 데 있어, 해당 저온창고의 임차수요에 대한 확인을 통하여 물류부동산을 선별해야 할 것이다. 또한, 간접투자기구가 매수한 물류부동산의 경우 자금조달력을 기반으로 더 높은 거래가격이 형성하고 있는 것으로 분석되었는데, 물류부동산의 전반적인 Cap. Rate 하락과 프라임오피스 간 Spread가 점점 낮아지고 있는 현상을 감안했을 시, 물류부동산에 대한 투자에 있어, 앞으로 더 선별적인 투자가 필요할 것으로 판단된다.제 1 장 서론 1 제 1 절 연구의 배경 및 목적 1 제 2 장 선행연구 검토 4 제 1 절 문헌연구 4 1. 물류부동산의 현황 및 시장현황 4 1) 물류부동산의 개념 및 정의 4 2) 물류창고업 현황 5 3) 물류부동산 시장 동향 7 2. 선행연구 검토 15 1) 전자상거래의 성장으로 인한 물류서비스의 변화 15 2) 전자상거래로 인한 물류부동산의 변화 16 3) 물류부동산 가격 결정에 대한 연구 19 제 2 절 선행연구와의 차별성 24 제 3 장 연구의 범위 및 방법 25 제 1 절 연구모형 25 1. 헤도닉 가격모형 25 제 2 절 연구설계 27 1. 자료의 수집 31 2. 연구가설 33 3. 분석방법 38 제 4 장 연구 결과 40 제 1 절 표본의 소개 40 1. 기초통계량 40 2. 표본의 지리적 분포 42 3. 회귀분석 46 1) 물류부동산 거래가격 영향요인 회귀분석 46 1-1) 물류부동산 거래가격 단계적분석 48 2) 동남권역 물류부동산 거래가격 영향요인 회귀분석 49 2-1) 동남권역 물류부동산 거래가격 단계적분석 51 3) 전자상거래 임차 물류부동산 영향요인 회귀분석 51 3-1) 전자상거래 임차 물류부동산 단계적분석 53 4. 연구결과 54 제 5 장 결론 및 시사점 61 제 1 절 연구종합 61 제 2 절 시사점 62 제 3 절 한계점 및 향후 연구 방향 66 참고문헌 68 Abstract 71석

Comparison between F-18 FDG CoDe PET and bone scintigraphy in the evaluation of metastatic bone disease 전이성 골 질환 평가에 대한 FDG 동시계수 회로 양전자 방출 단층촬영법과 골스캔의 비교

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :의학과 핵의학전공,2001.Maste

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The role of ascites tumor-microenvironment in ovarian cancer invasion and chemoresistance

학위논문 (박사)-- 서울대학교 대학원 : 종양생물학전공, 2017. 2. 송용상.Ovarian cancer is the most lethal gynecologic malignancy, because of asymptomatic nature of this disease, most patients are diagnosed in late stage with peritoneal dissemination and distant metastasis. The importance of tumor microenvironment and cancer progression are increasingly recognized and the abnormal accumulation of fluid in the peritoneal cavity, called ascites is found in almost all recurrent ovarian cancer patients. Indeed, the presence of ascites correlates with peritoneal tumor spread and decreased 5-year survival in ovarian cancer. In current studies, we provide the malignant role of ascites in ovarian cancer progression. The cytokine profiles of ovarian cancer patient derived ascites demonstrated the presence of pro-inflammatory cytokines. Of those, a significantly elevated levels of interleukin 6 (IL-6), increased invasion of ovarian cancer cells. Neutralization of IL-6 in ascites reduced the stimulatory effects of ascites on ovarian cancer cell invasion. Ascites increased invasion through JAK2 and STAT3 signaling pathway, confirmed by use of selective inhibitors. Moreover, the expression of IL-6 receptor (IL-6R) on cell membrane of ovarian cancer cells correlated with ascites-induced invasion. Cholesterol is elevated in ascites and treatment of cholesterol reduced response to cisplatin and increased membrane expression of ATP-binding cassette transporters (ABC transporters), via liver x receptor / (LXR/ in ovarian cancer cells. Similarly, ascites treatment reduced response to cisplatin and increased membrane expression of ABC transporters, with increased LXR/ expression. Excess cellular cholesterol is toxic, a feed-forward regulatory system such as the liver x receptor (LXR) family are activated in response to free cholesterol accumulation. Depletion of free cholesterol reduced ascites mediated increased ABC transporter expression and increased response to cisplatin. Our findings highlight the important role of ascites tumor microenvironment in ovarian cancer invasion and chemoresistance. Hence, better understanding of individual components of ascites in ovarian cancer progression will provide novel therapeutic targets as well as prognostic markers.Chapter 1. Introduction 1 1.1 Ovarian cancer 2 1.2 Tumor microenvironment 2 1.3 Ascites as a tumor microenvironment in ovarian cancer 3 1.4 Components of ascites 3 1.5 Ascites tumor-microenvironment contributing to cancer progression and chemoresistance 6 1.6 References 19 Chapter 2. Malignant ascites enhances migratory and invasive properties of ovarian cancer cells with membrane bound IL-6R in vitro 15 Abstract: 16 2.1 Introduction 17 2.2 Materials and Methods 19 2.2.1 Cell culture, clinical samples and reagents 19 2.2.2 Wound healing assay 20 2.2.3 Invasion assay 20 2.2.4 Western Blotting 21 2.2.5 Reagents and Antibodies 21 2.2.6 Ascites analysis using Proteome Profiler cytokine array 21 2.2.7 Determination of IL-6 concentration by ELISA 22 2.2.8 Depletion of soluble interleukin-6 22 2.2.9 RT-PCR 22 2.2.10 Small interfering RNA transfection 23 2.2.11 Immunofluorescence Microscopy 23 2.2.12 Statistical Analysis 24 2.3 Results 25 2.3.1 Ascites promotes migration and invasion of EOC cells 25 2.3.2 High levels of pro-inflammatory cytokines in malignant ascites from patients with ovarian cancer 30 2.3.3 IL-6 in ascites increases migration and invasion via JAK2-STAT3 signaling 35 2.3.4 Ascites increase invasion only in ovarian cancer cells with IL-6R expression on cell membrane 45 2.4. Discussion 54 2.5. References 56 Chapter 3. Cholesterol in malignant ascites enhances chemoresistance via LXR/ in ovarian cancer cells 61 Abstract: 62 3.1 Introduction 63 3.2 Materials and Methods 65 3.2.1 Cell culture, clinical samples and reagents 65 3.2.2 Cell viability assay 65 3.2.3 Cell death analysis 66 3.2.4 Western Blotting 66 3.2.5 Reagents and Antibodies 66 3.2.6 Nuclear and cytoplasmic protein extraction 67 3.2.7 Ascites cholesterol quantitation 67 3.2.8 Statistical Analysis 67 3.3 Results 69 3.3.1 Response of ovarian cancer cell lines to cisplatin is associated with ABC transporter protein expression 69 3.3.2 Cholesterol pre-treatment increase chemoresistance of ovarian cancer cells 72 3.3.3 Cholesterol increase ABC transporter protein expression 75 3.3.4 Cholesterol increase ABC transporters through sterol sensor 78 3.3.5 Ascites cholesterol increase chemoresistance of ovarian cancer cells 81 3.4 Discussion 85 3.5 References 87 Chapter 4. Conclusion 91 4.1 Conclusion 92 4.2 Therapeutic implication of targeting tumor microenvironment 93 4.2.1 Utility of ascites as a diagnostic factor. 93 4.2.2 Personalized therapy 95 4.3 References 96 국문 초록 98Docto