Multi-miRNA panel of tumor-derived extracellular vesicles as promising diagnostic biomarkers of early-stage breast cancer

Extracellular vesicles (EV) have been emerging as potential biomarkers for disease monitoring. In particular, tumor-derived EV (TDE) are known to carry oncogenic miRNA, so they can be used for diagnosis of early cancer by analyzing the expression levels of EV-miRNA circulating in the blood. Here, using our novel microfluidic device, we rapidly and selectively isolate cancerous EV expressing breast cancer-derived surface markers CD49f and EpCAM within 2 minutes. Based on seven candidates of miRNA nominated from The Cancer Genome Atlas (TCGA) database, the expression levels of miRNA in TDE were validated in a total of 82 individuals, including 62 breast cancer patients and 20 healthy controls. Among seven candidates, four miRNAs (miR-9, miR-16, miR-21, and miR-429) from the EV were highly elevated in early-stage breast cancer patients compared with healthy donors. The combination of significant miRNAs from specific EV has high sensitivities of 0.90, 0.86, 0.88, and 0.84 of the area under the receiver operating characteristic curve (AUC) in each subtype (luminal A, luminal B, HER-2, and triple-negative) of early-stage breast cancer. Our results suggest that the combination of four miRNA signatures of specific EV could serve as a sensitive and specific biomarker and enable early diagnosis of breast cancer using liquid biopsy.ope

Tumor-Specific miRNA Signatures in Combination with CA19-9 for Liquid Biopsy-Based Detection of PDAC

Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is considered one of the most aggressive malignancies and has high mortality and poor survival rates. Therefore, there is an urgent need to discover non-invasive biomarkers for early detection before PDAC reaches the incurable stage. We hypothesized that liquid biopsy of PDAC-derived extracellular vesicles (PDEs) containing abundant microRNAs (miRNAs) could be used for early diagnosis of PDAC because they can be selectively enriched and because they are biologically stable. We isolated PDEs by immunocapture using magnetic beads, and we identified 13 miRNA candidates in 20 pancreatic cancer patients and 20 normal controls. We found that expression of five miRNAs, including miR-10b, miR-16, miR-155, miR-429, and miR-1290, was markedly higher in PDEs. Furthermore, the miRNA signatures along with serum carbohydrate antigen 19-9 (CA19-9) were optimized by logistic regression, and the miRNA signature and CA19-9 combination markers (CMs) were effective at differentiating PDAC patients from normal controls. As a result, the CMs represented a high sensitivity (AUC, 0.964; sensitivity, 100%; specificity, 80%) and a high specificity (AUC, 0.962; sensitivity, 85.71%; specificity, 100%). These findings suggest that five miRNAs expressed in PDEs and CA19-9 are valuable biomarkers for screening and diagnosis of pancreatic cancer by liquid biopsy.ope

중증 외상에서 병원 사망과 장애에 대한 현장 저산소증과 저혈압의 교호 작용

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 : 의과대학 임상의과학과, 2019. 2. 신상도.중증 외상은 대한민국에서 44세 이하 환자에서 사망 원인 1위를 차지하고 있다. 매년 30,000명 정도의 환자가 외상으로 인해서 사망하고 있으며, 많은 후유 장애를 남기게 된다. 중증 외상 환자에서 사망과 후유 장애를 줄이고 이를 조기에 평가하기 위해서 병원 전 단계인 사건 현장에서 구급대에 의해 측정 및 기록되는 변수들에 대한 분석이 필요함. 이중 현장에서 측정된 저산소증 여부가 사망률 및 후유 장애율에 영향을 미치는지에 대한 분석을 진행하였음. 또한 현장에서의 저혈압 여부에 따라서 이러한 저산소증의 영향이 증가하는지 함께 분석하였음. 2012년, 2013년 동안 구급대를 통해 전국 700여개 병원에 내원한 성인 중증 외상환자 중 17,406명의 구급기록 및 의무기록을 수집하여 분석을 진행하였음. 구급대에 의해 측정된 저산소증 여부(산소포화도 94% 미만)를 독립변수로 설정하였고, 중증 외상환자의 병원 내 사망률 및 후유장애율을 결과 변수로서 설정하였다. 후유장애 발생 여부는 Glasgow Outcome scale의 2점 이상의 감소로 정의하였다. 교란요인 보정을 위해 다변량 회귀분석 및 interaction 모델을 사용하여 저산소증 및 저혈압 여부와 중증 외상환자의 사망률, 후유 장애율의 오즈비와 95% 신뢰구간을 계산하였다. 2012-2013년 중증외상환자 17,406명이 분석되었음. 이 중 14.9%에 해당하는 2,598 명이 사망하였고 21.5%에 해당하는 3,292명에서 후유 장애가 발생하였다. 또한 중증외상환자 중 16.7%에 해당하는 2,922명의 환자에서 사고현장에서 측정시 산소포화도 94% 미만의 저산소증이 확인되었음. 중증 외상환자 중 저산소증이 확인된 환자의 사망률(35.7%)이 그렇지 않은 환자의 사망률(10.7%) 보다 높게 확인되었고 후유 장애 발생 비율도 각각 51.2%와 15.9%로 저산소증이 확인된 환자에서 더 높게 확인되었다. 중증외상환자에서 저산소증 여부의 환자 사망 위험에 대한 오즈비는 2.15(1.92-2.40) 이었음. 또한 저산소증 여부의 후유 장애 위험에 대한 오즈비는 1.97(1.75-2.21) 로 확인되었다. 중증외상환자에서 수축기혈압 90mmHg 미만의 저혈압이 동반되었을 경우 저산소증 여부의 환자 사망 위험에 대한 오즈비는 2.66(2.32-3.04)이었다. 또한 저산소증 여부의 후유 장애 위험에 대한 오즈비는 2.17(1.87-2.53)로 확인되었다. 결론적으로, 중증 외상 환자에서 저산소증 여부가 환자의 사망 위험 또는 후유 장애 위험을 높이며, 저혈압이 동반된 경우 그 위험도가 더욱 증가하므로, 구급단계에서 산소포화도 및 혈압 등의 생체징후를 확인하여 환자의 중증도를 평가하고 적합한 치료를 받을 수 있도록 하여야 함.Background It is unclear whether effect size of the hypoxia is different on in-hospital mortality and disability according to hypotension status in the field. Methods Adult severe trauma (ST) patients during 2012-2013 who were treated by emergency medical services (EMS) and had abnormal revised trauma scores in the field or who had positive trauma triage criteria were analyzed. Exposure was hypoxia (<94%) measured by EMS. End points were hospital mortality and disability defined as a Glasgow Outcome Scale that decreased by 2 points or more. Multivariable logistic regression with interaction model between hypoxia and hypotension was used for outcomes to calculate the adjusted odds ratios (AOR) with 95% confidence intervals (95%CIs) after adjusting for potential confounders. Results A total of 17,406 EMS-ST patients were analyzed. Of those, 2,598 (14.9%) died, and 3,292 (21.5%) were considered disabled at discharge. The total hypoxia group showed higher mortality and disability indices (35.7% and 51.2%) than the non-hypoxia group (10.7% and 15.9%), (each p-value <0.0001). The AOR of hypoxia was 2.15 (1.92-2.40) for mortality and was 1.97 (1.75-2.21) for disability. In the interaction model, AORs for mortality by hypoxia in the hypotensive and non-hypotensive groups were 2.66 (2.32-3.04) and 1.74 (1.61-1.87), respectively (P<0.0001 for interaction). The AORs for disability in the hypotensive and non-hypotensive groups were 2.17 (1.87-2.53) and 1.55 (1.42-1.69), respectively (P<0.0001 for interaction). Conclusions The effect of hypoxia was much greater in the hypotensive group than in the non-hypotensive group both in terms of mortality and disability.1. Background ………………………………………………………… 1 2. Methods ……………………………………………………………… 4 2-1) Study setting ………………………………………………… 4 2-2) Study design and data source …………………………… 6 2-3) Study population …………………………………………… 8 2-4) Data variables ………………………………………………… 8 2-5) Outcome measure ………………………………………… 10 2-6) Statistical analysis ………………………………………… 11 3. Results ……………………………………………………………… 13 3-1) Demographic findings …………………………………… 13 3-2) Main analysis ……………………………………………… 19 3-3) Interaction analysis ……………………………………… 19 3-4) Sensitivity analysis for different study population …20 4. Discussion ………………………………………………………… 27 5. Limitation ………………………………………………………… 33 6. Conclusion ………………………………………………………… 35 7. Disclosure ………………………………………………………… 36 8. Acknowledgment ………………………………………………… 36 9. Reference ………………………………………………………… 37 10. 국문 초록 ……………………………………………………… 42Maste

Development of cell derived nanovesicle from pancreatic stellate cells as a novel drug delivery system

Pancreatic ductal adenocarcinoma is one of the major subtypes of pancreatic cancer and is a common type, accounting for approximately 90% of pancreatic cancer patients. The 5-year survival rate for pancreatic ductal adenocarcinoma is very low, approximately 5%. One of the main problems with this type of cancer is a phenomenon known as desmoplasia. This means that the extracellular matrix (ECM) and fibroblasts form abnormal tissue around the tumor site. This phenomenon causes many treatment difficulties and drug resistance in pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer cells are surrounded by extracellular matrix and fibroblasts, so anticancer drugs cannot be delivered to the cancer cells, resulting in drug resistance. To overcome these problems, efforts are being made to develop new drug delivery systems utilizing cell-derived nanovesicles. This system utilizes cell-derived nanovesicles derived from pancreatic stellate cells, the main constituent cells of desmoplasia, and utilizes the blast cell homing reaction, which is one of the characteristics of exosomes. And this regression reaction has similar characteristics to cell-derived nanovesicles, which are artificial exosomes. We created a nanovesicle made by encapsulating a drug in a cell-derived nanovesicle and confirmed its drug delivery ability through experiments, but additional research on the drug encapsulation efficiency is needed. If these limitations are overcome, drug encapsulated cell-derived nanovesicles can be used in patients with pancreatic ductal adenocarcinoma to increase drug targeting efficiency, reduce concerns about drug side effects with less drug usage than before, and better treatment effects can be expected. In addition, cell- derived nanovesicles, similar to exosomes, have low immunogenicity, high targeting efficiency, and drug delivery ability, so it is expected that they will present new possibilities for the treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma through the development of new drug carriers. Keywords: Exosome, Pancreatic ductal adenocarcinoma, Desmoplasia, Cell derived nanovesicle, drug deliveryMaste

비균일 격자계에서의 파수확장 유한체적 기법의 개선에 관한 연구

The focus of the present study is to improve the numerical accuracy of wavenumber-extended finite volume scheme in non-uniform grid system. The basic idea of the present study is to optimize the dispersion-relation at a local cell postion. An optimization procedure is based on grid-optimized finite difference scheme in finite difference framework, and is extended to conservative approximation in finite volume framework. An optimization procedure at a local cell position obtains the numerical accuracy on wave propagation in non-uniform grid system. In addition, to eliminate excessive numerical dissipation in the continuous region, a distinguishing step is modified to predict the suitable approximation value in non-uniform grid system. A structural change of wavenumber-extended finite volume scheme is able to enhance the numerical accuracy of caculation of aeroacoustic problems in non-uniform grid system. An adoption of modified distinguishing step is able to implement e-MLP in non-uniform grid system. Through numerous test cases such as spherical wave propagation, shock/sine wave interaction, acoustic pulse scattering, moving vortex preservation, and shock vortex interaction problems are carried out in non-uniform grid system. The proposed scheme is proven to have better numerical accuracy than the original wavenumber-extended finite volume scheme.본 연구의 목표는 기존에 개발된 파수확장 유한체적 기법의 정확도를 개선하기 위함이다. 비균일 격자계에서 발생하는 수치적인 오차를 최소화 하기 위하여 본 연구에서는 각 특정 지점에서의 이산관계 보존에 근거하여 최적화를 수행하였다. 본 연구에서 적용된 최적화 기법은 유한차분법에 기초한 격자 최적화 이산관계보존법을 응용하여 이를 유한체적법에 적용하여 각 유한 체적의 셀의 경계면근사에 적용하였다. 이러한 최적화 기법은 모든 셀의 각 경계면에 대해서 이루어지며 이를 통해 비균일 격자상에서 전파문제의 정확도를 향상시켰다. 선형 영역에서의 제한자로 인해 불필요한 수치적인 감쇄를 배제하기 위해서 유동의 특성을 결정하는 검증 함수를 비균일 격자에 적합하도록 조정하였다. 기존 파수확장 유한 체적기법의 구조적인 변화를 통해서 비균일 격자계에서의 공력소음 문제에 대한 수치적 정확도를 향상시킬 수 있었으며, 또한 적절한 검증함수를 적용함으로 비균일 격자계에서도 개선된 다차원 제한자를 도입이 가능하였다. 이러한 수치적 기법의 개선점을 검증하기 위해서 구면파 방사, 충격파-사인파 상호작용, 음향파 전파 현상, 와류 보존 현상, 및 충격파-와류 상호작용의 문제와 같은 검증문제를 비균일 격자계상에서 해석하였다. 이를 통해 개선된 수치기법은 기존 파수확장 유한 체적 기법에 비해 보다 높은 정확성을 가짐을 확인할 수 있었다.Docto

Predicting Subway Passenger Flows By Spatio-temporal Modeling

학위논문 (석사)-- 서울대학교 대학원 자연과학대학 통계학과, 2017. 8. 임채영.지하철은 신속성과 편리함으로 인해 많은 사람들이 이용하는 교통수단이다. 통계적 모형화를 통해 시간대별 지하철 승차인원을 예측하고자 이 논문이 쓰 여졌다. 많은 종류의 데이터 중에서 위치정보를 포함한 공간 데이터가 주목을 받고 있으며 위치정보에 의한 의존성을 고려한 공간 통계 방법론이 발전하고 있다. 서울의 각 지하철역에 위치정보를 부여하고 공간적 의존성과 시간에 따른 의존성을 함께 고려한 시공간 모형화를 통해 지하철 승차인원을 예측하려 한다. 지하철 승차인원을 정규분포로 가정하고 몇 가지 공변량과 B-스플라인 곡선으로 평균구조를 구성한다. 공분산구조는 시간에 따른 의존성과 공간에 의한 의존성이 분리가능하다고 가정하여 지수모형을 적용하며 최종 모형의 모수는 최대우도 추정법으로 추정된다.1 서론 (Introduction) 1 1.1. 공간 데이터 (Spatial data) 1 1.2. 시공간확률과정 (Spatio-temporal Stohastic Process) 2 1.3. 연구 목표 2 2 데이터 설명 (data description) 4 2.1. 데이터 전처리 (data pre-processing) 5 2.2. 데이터 시각화 (data visualizing) 6 3 의존성의 탐색 (Exploring dependencies) 10 3.1. 배리오그램 (Variogram) 11 3.2. 배리오그램 구름 (Variogram cloud) 12 3.3. 경험적 배리오그램 (Empirical variogram) 13 3.4. 모수 배리오그램-공분산 모형 적합 (Parametric variogramcovariance model fitting) 16 4 시공간 크리깅모형 (Spatio-Temporal Kriging Model) 20 4.1. 시공간 가우시안 과정 (Gaussian Process) 20 4.2. 평균 구조 (Mean Structure) 21 4.3. 공분산 구조 (Covariance Structure) 22 4.4. 최대우도추정 (Maximum Likelihood Estimator) 23 4.5. 일반 크리깅 (Universal Kriging) 25 5 데이터 분석 (Data Analysis) 27 5.1. 예측 결과 27 6 결론 (Conclusion) 33Maste

The clinical and radiological outcomes of hemangioblastoma in sporadic group and von Hippel-Lindau related group after treated stereotactic Gamma Knife Radiosurgery

서론 : 혈관모세포종은 양성 중추신경계 종양으로 혈관에서 기원하였으며 World Health Organization (WHO) 1등급으로 분류된다. 최근 정위적 감마나이프 방사선수술이 두개내 혈관모세포종에 대한 치료 방법으로 널리 사용되고 있는데, 수술적 제거가 어렵거나 작은 크기의 병변이 다발성으로 있는 경우, 낭성 병변인 경우 일차 치료로, 그리고 수술적 치료 후 잔존병변에 대한 이차 치료로 사용되고 있다. 또한 전신 마취가 어려운 환자에서 고식적 수술의 대안적 방법으로 사용되고 있다. 연구 대상 및 방법: 서울아산병원에서 감마나이프 방사선수술과 고식적 제거수술을 시행한 혈관모세포종 환자의 임상적 경과를 장기간 추적하여 분석하였다. 2009년부터 2018년까지 전체 167례의 혈관모세포종 환자에서 수술적 치료를 시행하였고. 그 중 25례에서는 일차 또는 이차 치료로 감마나이프 방사선수술을 시행하였다. 전자 의무 기록을 바탕으로 후향적으로 치료 결과를 분석하였고, 카플란 마이어 그래프 이용하여 국소 종양 조절 및 재발률에 대해서도 분석을 하였다. 또한 치료 성적에 미치는 다른 인자들에 대해서도 분석을 시행하였다. 결과: 25례에서 감마나이프 방사선수술을 시행하였다. 그 중 16례에서는 먼저 수술적 제거 후 잔존 병변 또는 재발 병변에 대해 감마나이프 방사선수술을 시행하였고, 나머지 9례에서는 일차적으로 감마나이프 방사선수술을 시행하였다. 총 25례 중 11례가 본 히펠 린다우 증후군과 관련이 있었고, 나머지 14례는 산발적으로 발생한 증례였다. 수술적 제거 후 이차적으로 감마나이프 방사선수술을 시행하였던 환자 16례 중, 10례에서는 수술 후 국소 잔존 또는 국소 재발 병변에, 5례에서는 원위부 병변에, 1례에서는 국소와 원위부 병변 양쪽에 감마나이프 방사선수술을 시행하였고, 모든 환자에서 방사선수술 후 재발없이 종양이 잘 조절되었다. 수술 없이 일차적으로 감마나이프 방사선수술을 받은 환자 9례에서는 2례에서 국소 치료 실패가 관찰되었고. 나머지 7례에서는 종양의 크기가 감소하였다. 결론: 정위적 감마나이프 방사선수술은 혈관모세포종에 치료에 있어 안전하고 효과적이며 비침습적인 치료 방법이다. 최근 방사선수술의 기법 향상과 MRI를 포함한 영상 방법의 질이 향상됨에 따라 더 정밀하고 효과적인 치료가 가능해졌으며, 이에 따라 치료결과의 향상도 가능해졌다.|Object: Hemangioblastomas are benign central nervous system (CNS) tumors which origin is vascular and classified into grade I in World Health Organization (WHO). Nowadays, stereotactic Gamma Knife Radiosurgery (GKRS) has become a treatment for intracranial hemangioblastoma. It is applied to primary or secondary treatment option for high risk tumors for surgery, or multiple-small size tumor, or non-cystic tumor, or small remnant tumors after prior surgery and also, for patients who are high risk for general brain surgery. Methods: This is the first single-institution study of our center about long term clinical outcomes and course of hemangioblastoma which treated GKRS for treatment. Since 2009 to 2018, there are total 167 cases of hemangioblastoma which undergo surgical resection. And about 25 cases, GKRS was performed to treat as primary or additional treatment. We retrospectively reviewed electronic medical records and follow up images. Kaplan-Meier plots were used to calculate the local tumor control rates and recurrence following GKRS. And additional analysis of possible factors which affect the tumor control. Results: In out center, 25 patients underwent stereotactic Gamma Knife radiosurgery. Among them, 16 cases underwent prior surgical tumor resection and 9 cases treated Gamma Knife radiosurgery as primary treatment. Total 11 cases were associated with Von-Hippel Landau syndrome and other 14 cases were sporadic group. In prior surgery group, local failure were found in 11 cases and new formation were found in 6 cases. All of prior surgery group follow by additional Gamma Knife radiosurgery group was tumor controlled without local failure or newly developed lesions. In non-prior surgery group, there were 2 cases of local failures. Without these cases, other 7 cases were well controlled with decreased size of tumor and stable status. Conclusions: Stereotactic Gamma Knife radiosurgery is a safe and effective treatment and also less invasive for hemangioblastoma. Also, as program and MRI quality developed more precise, effective treatment are available and favorable outcomes are shown. Based on analysis of Gamma Knife treatment outcomes, it will contribute to better clinical outcomes of treatment and tumor controls.Maste

매운맛 고추의 태좌에서 특이적으로 발현하는 cDNA의 동정및 발현분석

Thesis (master`s)--서울대학교 대학원 :원예학과,2000.Maste