Pathogenesis of proximal autosomal recessive spinal muscular atrophy

Although it is known that deletions or mutations of the SMN1 gene on chromosome 5 cause decreased levels of the SMN protein in subjects with proximal autosomal recessive spinal muscular atrophy (SMA), the exact sequence of pathological events leading to selective motoneuron cell death is not fully understood yet. In this review, new findings regarding the dual cellular role of the SMN protein (translocation of β-actin to axonal growth cones and snRNP biogenesis/pre-mRNA splicing) were integrated with recent data obtained by detailed neuropathological examination of SMA and control subjects. A presumptive series of 10 pathogenetic events for SMA is proposed as follows: (1) deletions or mutations of the SMN1 gene, (2) increased SMN mRNA decay and reduction in full-length functional SMN protein, (3) impaired motoneuron axonoand dendrogenesis, (4) failure of motoneurons to form synapses with corticospinal fibers from upper motoneurons, (5) abnormal motoneuron migration towards ventral spinal roots, (6) inappropriate persistence of motoneuron apoptosis due to impaired differentiation and motoneuron displacement, (7) substantial numbers of motoneurons continuing to migrate abnormally (“heterotopic motoneurons”) and entering into the ventral roots, (8) attracted glial cells following these heterotopic motoneurons, which form the glial bundles of ventral roots, (9) impaired axonal transport of actin, causing remaining motoneurons to become chromatolytic, and (10) eventual death of all apoptotic, heterotopic and chromatolytic neurons, with apoptosis being more rapid and predominating in the earlier stages, with death of heterotopic and chromatolytic neurons occurring more slowly by necrosis during the later stages of SMA. According to this model, the motoneuron axonopathy is more important for pathogenesis than the ubiquitous nuclear splicing deficit. It is also supposed that individually variable levels of SMN protein, together with influences of other phenotype modifier genes and their products, cause the clinical SMA spectrum through differential degree of motoneuron functional loss

Java problem-based learning

The paper describes the self-directed problem-based learning system (PBL) named Java PBL. The expert module is the kernel of Java PBL. It involves a specific domain model, a problem generator and a solution generator. The overall system architecture is represented in the paper. Java PBL can act as the stand-alone system, but it is also designed to provide support to learning management systems (LMSs). This is provided by a modular design of the system. An LMS can offer the declarative knowledge only. Java PBL offers the procedural knowledge and the progress of the learner programming skills. The free navigation, unlimited numbers of problems and recommendations represent the main pedagogical strategies and tactics implemented into the system

Brain asymmetries related to language with emphasis on entorhinal cortex and basal forebrain

Anatomical asymmetries of the human brain are important in at least four respects: 1) they can serve as potential indicators of the evolutionary foundations of language, 2) they can be used for comparative analysis of neural specializations for communication in primates, 3) they may provide underlying structural correlates for functional imaging (fMRI, PET) and genetic studies, and finally 4) they can be used for studying disorders which are suspected to result from either disturbed development of cerebral asymmetry or asymmetric damage to the brain. In the first part of this review, we give a general framework of this field through the brief descriptions of the milestone discoveries and major conceptual advances as they emerged throughout the last 150 years. In the second part, we provide a more detailed view on the functional relevance that asymmetries of the entorhinal cortex and basal forebrain may have on the language

RAZVOJ SVIJESTI

Fenomen svijesti endogeni je tok subjektivnog iskustva i evolucijska posljedica biološke prilagodbe živčanog sustava. Pojednostavljeno, dvije glavne dimenzije svijesti su budnost i svjesnost. Budnost (wakefulness, arousal, vigilance) ovisi o aktivnosti izodendritičkih neurona retikularne formacije i njihovih projekcija putem ascedentnog retikularnog aktivacijskog sustava i dalje intralaminarnih (napose centromedijane, centrolateralne i parafascikularne) i specifi čnih jezgara talamusa (sve ostale jezgre talamusa osim retikularne) koje čine talamokortikalni sustav. Talamokortikalne petlje osciliraju na relativno visokim frekvencijama gama valova kojima povezuju informacije iz različitih modaliteta sinkroniziranjem kortikalnih neurona. Poopćeno, specifi čne talamičke jezgre aktiviraju pojedine kortikalne module bitne za sadržaj iskustva, dok ga nespecifi čne vremenski povezuju u koherentnu cjelinu. Svjesnost (sadržaj svijesti, proživljeno iskustvo sebe i okoline, awareness/lived experience) proizlazi iz dinamičke fl eksibilnosti (metastabilnosti) kortikokortikalnih veza između pojedinih transmodalnih čvorišta (hubs, skupine neurona kroz koje se odvija najveći dio protoka informacija) čeonog i tjemenog režnja te cinguluma, prekuneusa i entorinalne moždane kore. Ta čvorišta ključni su dijelovi mreže temeljnog načina rada (default mode network, DMN) te je brojnim dosadašnjim istraživanjima pomoću funkcijske magnetske rezonancije (fMRI) pokazano da su ona u budnom stanju stalno aktivna („resting brains never rest”) te im aktivnost izravno korelira sa stupnjem svjesnosti i introspektivnih mentalnih stanja. Svi sisavci posjeduju sličan temeljni plan i organizacijsku strukturu DMN-a. Prema vodećoj teoriji svijesti emitiranja informacija (information broadcasting) u zajedničkom radnom okružju neurona (global neuronal workspace theory of consciousness, GNW), svjesnost obuhvaća tri vrste kortikalnog procesiranja: 1) odabir informacija za dijeljenje između pojedinih transmodalnih čvorišta DMN-a, što ih čini globalno dostupnima za analizu i izvještavanje (C1 svijest; slikovito, na kojeg glumca na pozornici će biti usmjeren refl ektor), 2) samonadzorno procesiranje navedenih izračuna povratnim petljama prefrontalne moždane kore (PFC) koje omogućuju integraciju informacija, što nam daje subjektivni osjećaj vjerojatnosti pogreške (C2 svijest; slikovito, mehanizam koji provjerava je li refl ektor u pravom trenutku usmjeren na glumca koji izgovara svoju ulogu) te 3) najveći dio kortikalnog procesiranja, napose onoga povezanog s analizom osjetilnih i osjetnih informacija, a temelji se na nesvjesnom procesiranju (C0 svijest; slikovito, svi glumci i pomoćno osoblje koji sudjeluju u predstavi, ali ih refl ektor ne osvjetljava). Kad god nečega postanemo svjesni, možemo to zadržati u radnom pamćenju (slikovito, „zamrznuti” glumca na sceni) i dalje procesirati u okviru aktivnih čvorišta te po potrebi aktivirati i druga čvorišta radi daljnje obrade. Evolucijski „smisao” razvoja C1 svijesti davanje je pozornosti percepcijama i razmišljanjima o nekom objektu/ osobi radi ostvarivanja nekog vlastitog plana povezanog s tim objektom/osobom, a C2 svijesti nadzora nad izvršavanjem toga plana. Iako su uobičajeno u čovjeka istodobno prisutne i djeluju sinergistički, C1 i C2 su ortogonalne i komplementarne dimenzije svijesti koje mogu postojati i bez one druge, npr. C2 bez C1 kod nadzora podražaja koji se ne mogu eksplicirati, odnosno C1 bez C2 za sadržaje događaja koji nisu popraćeni odgovarajućim osjećajem pouzdanosti (reality check failure). Percepciju bez pozornosti (C0), vidimo u brojnim fenomenima poput rezidualnog vidnog kapaciteta (blindsight), a isto se može postići i brzim prekrivanjem (masking) vidnog podražaja zbog čega on biva subliminalno procesiran. Takvo procesiranje utječe na kasnije brže prepoznavanje sličnih podražaja (priming). Binokularno suparništvo (binocular rivalry) hemisfera za perceptivnu dominaciju jedna je od najčešće upotrebljavanih paradigmi za proučavanje neuronskih korelata svijesti. To je umjetno izazvano stanje tako da se u vidno polje jednog oka ispitanika daje jedan podražaj, a u drugo neki drugi, potpuno različit od prvoga (u normalnim okolnostima se slike iz oba oka stapaju). Budući da svaka hemisfera ima svoj DMN, nakon kraćeg razdoblja navikavanja, događa se alternacija svjesne percepcije oba podražaja. Tako je i s binauralnim suparništvom: kad na lijevo i desno uho slušamo različite rečenice (dihotično slušanje), pozornost („refl ektor“) možemo usmjeriti samo na jednu (što ne znači da i ona druga ne biva procesirana). Slični fenomeni opisani su i kod procesiranja njušnih podražaja (blindsmell, binaral rivarly – ako ispitaniku damo da ponjuši dva mirisa istovremeno, on malo percipira jedan, malo drugi), kao i kod nesvjesnog procesiranja uplašenih lica u slijepom dijelu vidnog polja (blindfear). Tad fMRI pokazuje aktivaciju amigdaloidne jezgre čega ispitanik nije svjestan, a amigdala se neće aktivirati ako u slijepom dijelu vidnog polja bude prikazano npr. nasmiješeno lice. Navedeni fenomeni potvrđuju činjenicu da se svi osjetni sustavi „bore“ za prisutnost u svijesti, no samo neki konačni produkti njihova procesiranja uspiju „ući“ u DMN i tako postati sadržajem svijesti koji se emitira i dijeli između čvorišta DMN-a. Smatra se da je za uspostavu biološkog aparata koji posreduje svijest prvi ključni razvojni događaj urastanje talamokortikalnih vlakana u kortikalnu ploču, što započinje krajem 23. tjedna nakon začeća (TNZ) i traje do 26. TNZ-a. Iako se neki odgovori, poput refl eksa uklanjanja izazvanog nociceptivnim podražajem mogu zabilježiti već i ranije (u 19. TNZ-u), na temelju navedenog nalaza se smatra da bi tek od 24. TNZ-a fetus čovjeka mogao potencijalno biti svjestan svoga tijela i reagirati na vanjske podražaje poput dodira, mirisa i zvuka. To potvrđuju i odgovarajući ultrazvučni nalazi i somatosenzorički evocirani potencijali. Ipak, zbog niskog parcijalnog tlaka kisika fetalne krvi i endogene sedacije koja je u najvećoj mjeri posljedica lučenja pregnanolona, adenozina i prostaglandina D2 iz placente, u tijeku fetalnog razvoja je aktivnost središnjeg živčanog sustava snažno inhibirana. Stoga fetus, unatoč povremenih očiglednih motoričkih aktivnosti koje započinju već od 11. TNZ-a, zapravo najveći dio vremena „spava”, pa najvjerojatnije nije svjestan ni sebe ni svoje okoline, odnosno ne proživljava svjesno čak niti nociceptivne podražaje. Prema izvješću i preporukama Bioetičkog povjerenstva londonske klinike Nuffi eld iz 2006. godine, moralna je obaveza i zakonski važan trenutak onaj kada fetus dosegne zrelost za samostalno ili potpomognuto disanje. Prema navedenim preporukama se od toga trenutka život djeteta mora sačuvati pod svaku cijenu, a on se vremenski podudara s urastanjem talamokortikalnih vlakana u kortikalnu ploču (nastupa između 23. i 24. TNZ-a). Nakon porođaja novorođenče je svjesno sebe i drugih, svjesno osjeća bol, izražava emocije i dijeli osjećaje, npr. prisutan je fenomen „emocionalne zaraze“ (emotional contagion) – ako npr. jedno novorođenče zaplače, mnoga druga u rodilištu će također početi plakati. Novorođenče može oponašati izraze lica, pokrete ruke i plaženje jezika. U usporedbi s drugim sisavcima, novorođenče je relativno nezrelo i potpuno bespomoćno. Neki evolucijski biolozi misle da je to posljedica činjenice što se rađa u vrijeme kad mu glavica još može proći kroz porođajni kanal. Pomoću evociranih potencijala (event-related potentials, ERP) je pokazano da već u djece starosti 5 - 15 mjeseci postoji svjesna percepcija lica, no razina svjesnosti još je uvijek jako niska i usredotočena isključivo na trenutno stanje. Budući da dijete tada još uvijek nema razvijen osjećaj jastva (selfa), ta razina svijesti ni ne može proizlaziti iz refl eksije vlastitih sjećanja i iskustava, a iz istog razloga ne može ni predviđati budućnost. Fenomen infantilne amnezije uobičajeno prestaje između 3. i 4. godine, kad se istovremeno pojavljuje i osjećaj jastva i reprezentacijsko znanje, odnosno sposobnost razumijevanja mentalnog stanja drugih osoba - koncept teorije uma (theory of mind), no zabilježeni su rijetki slučajevi osoba koje su se mogle sjetiti događaja što su se dogodili u dobi kad su imale samo oko dvije i pol godine. Budući da se sjećanja mijenjaju s vremenom, a prilikom svakog prisjećanja ponovno rekonsolidiraju, teško je dati precizan odgovor na pitanje kad infantilna amnezija prestaje. U pojedinim rijetkim slučajevima se infantilna amnezija može odnositi i na razdoblje sve do 7. godine života. Smatra se da se taj fenomen u najvećoj mjeri temelji na nerazvijenosti lingvističkih sposobnosti, kao i na nezrelosti aferentnih i eferentnih veza hipokampalne formacije i PFC-a. Osjećaj sreće također je važan je za evoluciju svijesti, a sastoji se od dviju komponenti: 1) želje za nagradom koju posreduju dopaminske projekcije iz ventralnog tegmentalnog područja te 2) zadovoljstva prilikom dobivanja nagrade kojega posreduju opioidni receptori ventralnog strijatuma, napose jezgre koja prileži uz septum (nucleus accumbens). fMRI-jem je pokazano da se koherentna sinkronizacija čvorišta DMN-a stabilizira u dobi 9 - 12 godina, a neočekivan je nalaz da se to događa na ultrasporoj frekvenciji od nešto manje od 0,1 Hz. Zbog svega navedenoga je razvoj viših razina svijesti spor, dugotrajan i stupnjevit proces, a sastoji se od strukturnog sazrijevanja i funkcijskog povezivanja velikog broja kortikalnih i subkortikalnih komponenti. Budući da središnji živčani sustav mora neprekidno analizirati informacije o stanju tijela kako bi regulirao procese koji ga drže na životu, u razvoju svijesti posebno važnu ulogu ima i otjelovljeno spoznavanje (cognitive embodiment). Bez stvaranja iskustva i stalnog ažuriranja reprezentacije (unutarnje slike) vlastitoga tijela (core self-image na nižim razinama svijesti i broader self-image na višima) odrasle bi osobe bile bespomoćne poput novorođenčadi budući da im primarne emocije bez daljnje elaboracije kroz socijalizaciju i osvještavanje u osjećaje ne bi bile dovoljne za preživljavanje. No, jednom otjelovljene, emocije i osjećaji mogu egzistirati i isključivo unutar središnjeg živčanog sustava, što potvrđuju različiti fenomeni poput sindroma deaferentacije, npr. fantomska bol. Zaključno, iako nijedna teorija zasad ne zadovoljava u potpunosti sve empirijske kriterije svijesti, znamo da svijest povećava vjerojatnost da će organizam usmjeriti svoju pozornost, a nakon toga i svoje djelovanje, na ono što je najvažnije za njegov biološki opstanak i reprodukciju (https://www.youtube.com/watch?v=H6u0VBqNBQ8). Rad autora podupire Hrvatska zaklada za znanost (istraživački projekt IP-2019-04-3584 „Uloga krvno-moždane barijere, urođene imunosti i oligomerizacije tau proteina u patogenezi Alzheimerove bolesti“) i Znanstveni centar izvrsnosti za temeljnu, kliničku i translacijsku neuroznanost CORE-NEURO (projekt „Eksperimentalna i klinička istraživanja hipoksijsko-ishemijskog oštećenja mozga u perinatalnoj i odrasloj dobi“ KK01.1.1.01.0007 Europskog fonda za regionalni razvoj)

The contribution of prosecutors to the failure of damage claims of victims in war crimes trials at the Court of Bosnia and Herzegovina

According to definition and laws, the role of the prosecutor is to represent public goods. In the cases of war crimes, that public good is not exhausted with criminal prosecution of the perpetrators of the criminal offences, but it also covers reparation of the damage to the victims. This is not part of the judiciary praxis of Bosnia and Herzegovina. Although there is a clear obligation to collect evidence that would support damage claims of the victims as prescribed in the Criminal Procedure Code of Bosnia and Herzegovina (CPCBH), in reality prosecutors fail to fulfill this obligation. In few cases, settled before the Court of Bosnia and Herzegovina, where the court had awarded compensation to the victims of war crimes, merits for that are to be given to the victims who have, on their own initiative and with their own limited resources, hired attorneys and other experts who acted as prosecutors. To prevent this from happening in the future, having in mind hundreds of potential pending cases (with thousands of victims) waiting for trial, this practice needs to be changed. In that way, although mostly only declaratory in nature in criminal codes and during war crimes trials, more “realistic” and “humane” justice could be achieved for those directly affected by these crimes

Cerebrospinal fluid phosphorylated tau proteins as predictors of Alzheimer’s disease in subjects with mild cognitive impairment

Major efforts are under way to define reliable biomarkers of Alzheimer’s disease. Highly significant increases of hyperphosphorylated tau proteins in cerebrospinal fluid have been recently reported in Alzheimer’s disease patients compared to controls by several independent groups, including ours. These findings support the notion that cerebrospinal fluid phosphorylated tau proteins may be very useful biomarkers in the early identification of Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment

Knowledge, Attitudes and Behaviors of Young People Related to Drinking and Driving in Mostar Region, Bosnia and Herzegovina

The traffic accidents became the leading cause of morbidity and mortality among young population groups during the late 60s and early 70s. Among several European countries that are in transition, Bosnia and Herzegovina takes the leading place in fatal traffic accidents. In this study we have investigated knowledge, attitudes and behavior of young people related to alcohol impaired driving. Our aim was to investigate the patterns and behavior among young people that could be useful for public health intervention among them. This is of special interest as there is a lack of such information from Bosnia and Herzegovina. The study was performed in the city of Mostar, Bosnia and Herzegovina. The study included 189 examinees of both genders, aged between 18 and 24 years, who have been divided in two groups: students of the University of Mostar and those who did not go for further education after high school (nonstudents). Sampling was performed in July 2006 in Mostar and surrounding area. The Gallup organization questionnaire was used. Descriptive statistic test and chi-square were used in statistical analysis. Result of this study could be helpful in taking preventive measures for lowering number of traffic accidents among young people or they could be base in some protective programs for increasing traffic safety

Battery energy storage technologies overview

Battery technologies overview for energy storage applications in power systems is given. Lead-acid, lithium-ion, nickel-cadmium, nickel-metal hydride, sodium-sulfur and vanadium-redox flow batteries are overviewed. Description, graphical representation, advantages and disadvantages as well as technical characteristics are given for all technologies. Differences and similarities between different battery technologies are perceived. Battery technologies are considered with respect to peak shaving, load leveling, power reserve, integration of renewable energy, voltage and frequency regulation and uninterruptible power supply applications. According to technical characteristics for overviewed technologies, comparison between battery storage technologies is given through diagrams which are uniformed. Comparison is done according to specific power, specific energy, power density, energy density, power cost, energy cost, lifetime, lifetime cycles, cell voltage and battery technology efficiency

Common pathogenetic factors in metabolic syndrome and dementia

Metabolic syndrome (MetS) is characterized by a defined cluster of clinical conditions which include hypertension, impaired glucose tolerance, visceral adiposity and dyslipidemia. Dementia is group of symptoms which have in common deterioration in cognitive function, more than expected from the age of individual, and Alzheimer’s disease (AD) is the most common formo f dementia. Prevalence of both MetS and dementia, including AD, is growing at explosive rate worldwide, both conditions are multifactorial and there is a growing evidence of increased risk of dementia in patients with MetS. In this review, we described the potential underlying role of main components of MetS in the mechanism of pathogenetic changes in dementia. The main pathophysiological factors that contribute to dementia are non-ischemic neurodegeneration and/or neuronal death with accompanying neuroinflamma- tion, and vascular injury. Specific components of MetS may cause or exaggerate all these changes in individual patient, leading to worsening or accelerating cognitive decline. Better understanding and recognition of the role and mechanism of MetS components as potential underlying factors in demen- tia, is expected to have a beneficial role in prevention and treatment of dementia, as many of MetS components may be influenced on with appropriate change of habits and therapy