Antrasiklin Bazlı Kemoterapi Alan Meme Kanseri Hastalarında Kardiyotoksisite Belirteci Olarak Plazma Mikrorna34a Düzeylerinin Değerlendirilmesi

Breast cancer is the most common cancer in women all over the world. Advances in early diagnosis and effective treatment have resulted in a significant prolongation of the life expectancy of patients with breast cancer. An increase in cardiovascular disease was detected in this population with an increase in breast cancer survivors. The high rate of cardiovascular morbidity and mortality in breast cancer survivors has increased the interest of oncologists to long-term side effects of chemotherapies. Anthracyclines, which are frequently used in many stages of breast cancer treatment, have well known side effects. Anthracycline-induced cardiotoxicity is often seen lately, 10 to 15 years after treatment. Although anthracyclines are well known for their cardiac damaging effects, there is no biomarker currently available to detect it early on. Some microRNAs have been found to be cardiotoxicity markers in animal studies. The purpose of this study is to assess whether plasma levels of microRNA34a(miR34a) can predict cardiotoxicity in breast cancer patients who will receive anthracycline-based chemotherapy. Forty-one breast cancer patients who will receive anthracycline-based chemotherapy for the first time are included in the study. Before and after taking chemotherapy, patients were examined for cardiac troponin-I, miR34a, and precursor miR34a levels, and echocardiographic strain analyzes were performed. There was a statistically significant increase in troponin-I, miR34a and pre-miR34a levels after treatment with anthracyclines. The mean increase in miR34a and pre-miR34a was 2.5 and 2.3 fold, respectively. Echocardiographic analysis of patients showed a significant decrease in global longitudinal strain (GLS) measurements compared to baseline after anthracycline treatment. An increase in the levels of miR34a / pre-miR34a was detected in patients who were estimated to have cardiac damage according to GLS replacement, but this increase was not statistically significant. The increased levels of miR34a / premiR34a levels, not miR34a, suggests a relationship between doxorubicin treatment and miR34a biogenesis. This is the first study in which miR34a and precursor pre-miR34a were evaluated together as anthracyclin-induced cardiotoxicity markers. Longer-term and larger-scale studies are needed to understand the role of miR34a in the development of cardiotoxicity and to be a biomarker.Destekleyen kurumlar: Hacettepe Üniversitesi Bilimsel Araştırmalar Birimi( BAP Proje No:THD-2017-14885)TEŞEKKÜR iii ÖZET iv ABSTRACT vi İÇİNDEKİLER viii SİMGELER ve KISALTMALAR x ŞEKİLLER xii TABLOLAR xiii 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER 3 2.1.Meme Kanseri Epidemiyolojisi 3 2.2.Meme Kanseri Tedavisinde Antrasiklinlerin Yeri 3 2.3.Antrasiklinler 5 2.4.Antrasiklin ile indüklenen kardiyotoksisite 6 2.5.Antrasikline bağlı kardiyotoksisite gelişiminin risk faktörler 7 2.6.Antrasiklin alan hastanın kardiyotoksisite açısından takibi 9 2.6.1.Ekokardiyografi 9 2.6.2.Kardiyak biyobelirteçler 11 2.7.Antrasikline bağlı kardiyotoksisitenin önlenmesi ve tedavisi 12 2.7.1.Antrasiklin türevleri ve infüzyon protokolü 12 2.7.2.Deksrazoksan 13 2.6.3.Beta bloker veya ACEi / ARB ile primer koruma 13 2.6.4.Kalp yetmezliği gelişen veya asemptomatik SVEF’nunda azalma olanlarda tedavi 14 2.7.MikroRNA 14 2.7.1.MiRNA34a 18 2.7.2.MiRNA34a ve kalp üzerine etkileri 19 2.7.3.MiRNA34a ve meme kanseri 19 3.GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. Çalışmanın tasarımı 20 3.2.Katılımcılar 20 3.3.Verilerin toplanması 21 3.4.Ekokardiyografi verilerinin analizi 22 3.4.1. Nokta Takip (“Speckle Tracking”) Yöntemi ile Strain Analizi 23 3.5.Troponin –I düzeylerinin ölçümü 23 3.6.MiR-34a ve pre-miR-34a düzeylerinin çalışılması 24 3.6.1. RNA izolasyonu 24 3.6.2. cDNA sentezi 24 3.6.3.qPCR Analizi 25 3.7.İstatiksel analiz 25 4.BULGULAR 4.1.Meme kanseri hastalarının demografik ve tümöre ait özellikleri 27 4.2. Meme kanseri hastalarının bazal klinik, patolojik ve tedavi özellikleri 28 4.3. Tedavi sonrası değişim gösteren ekokardiyografi parametreleri 30 4.4. Tedavi sonrası matür ve immatür miR34a ekspresyon değişimi 32 4.5. Miyokardiyal deformite açısından grupların karşılaştırılması 33 4.6. Adriamisin dozu ile EKO parametreleri ve miR34 arasındaki ilişki 34 4.7.Tümör özellikleri ile miR34a arasındaki ilişki 34 5.TARTIŞMA 36 6.SONUÇ VE ÖNERİLER 41 7.KAYNAKLAR 42 8.EKLER 8.1.Araştırma için alınan Etik Kurul onayıMeme kanseri tüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanserdir. Erken teşhis ve etkili tedavi alanındaki gelişmeler meme kanseri tanısı konan hastaların yaşam sürelerinde belirgin bir uzama sağlamıştır. Meme kanseri kür oranların artması ile birlikte bu popülasyonda kardiyovasküler hastalıklarda artış saptanmıştır. Kardiyovasküler morbidite ve mortalitenin meme kanserinden kurtulanlarda yüksek olması, onkologların kemoterapilerin uzun dönem yan etkilerine olan ilgisini arttırmıştır. Meme kanseri tedavisinin pek çok aşamasında oldukça sık kullanılan antrasiklinlerin kardiyotoksik etkileri iyi bilinmektedir. Antrasiklin ilişkili kardiyoksisite sıklıkla tedaviden 10-15 yıl sonra geç dönemde görülmektedir. Antrasiklinlerin kardiyak hasar yapıcı etkileri iyi bilinmesine rağmen erken dönemde bunu tespit edebilecek bir biyobelirteç mevcut değildir. Bu alanda yapılan hayvan modellerinde bazı mikroRNA’ların kardiyotoksisite belirteci olabileceği yönünde sonuçlar elde edilmiştir. Bu çalışmanın amacı da, antrasiklin bazlı kemoterapi alan meme kanseri hastalarında erken kardiyak hasar ile mikroRNA34a(miR34a) düzeyleri arasında ilişkiyi değerlendirmektir. Çalışmaya ilk kez antrasiklin bazlı kemoterapi alan 41 meme kanseri hastası dahil edilmiştir. Kemoterapi almadan önce ve aldıktan sonra hastaların kardiyak troponin-I, miR34a ve prekürsörü pre-miR34a düzeylerine bakıldı ,strain analizini de içeren ekokardiyografik değerlendirmeleri yapıldı. Hastaların antrasiklin tedavisi sonrası, tedavi öncesine göre troponin-I, miR34a ve pre-miR34a düzeylerinde istatiksel olarak anlamlı artış olmuştur. Ortalama miR34a ve pre-miR34a artışı sırasıyla 2.5 ve 2.3 kattır. Hastaların ekokardiyografik analizlerinde antrasiklin tedavisi sonrası global longitudinal strain (GLS) ölçümlerinde bazale göre anlamlı derecede azalma kaydedilmiştir. GLS değişimine göre kardiyak hasar olduğu tahmin edilen hastalarda miR34a/ pre-mir34a düzeylerinde artış saptanmış fakat bu artış istatiksel anlamlılık düzeyine ulaşmamıştır. Mir34a düzeylerinden ziyade miR34a/ premiR34a düzeylerinin artması doksorubisin tedavisi ile miR34a biyogenezi arasında bir ilişki olduğunu düşündürmüştür. Bu çalışma miR34a ve prekürsörü pre-miR34a’nın antrasikline bağlı kardiyotoksisite belirteci olarak birlikte değerlendirildiği ilk çalışmadır. Mir34a’nın kardiyotoksisite gelişimindeki rolünün anlaşılabilemesi ve bir biyobelirteç olabilmesi için uzun dönem takipli, daha geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır

The Relationship Between Mamographic Density And Pathological Response in Patients With Local Advanced Breast Cancer Receiving Neoadjuvan Chemotherapy

THE RELATIONSHIP BETWEEN MAMOGRAPHIC DENSITY AND PATHOLOGICAL RESPONSE IN PATIENTS WITH LOCAL ADVANCED BREAST CANCER RECEIVING NEOADJUVAN CHEMOTHERAPYObjective: In our study, we aimed to investigate the relationship between mammographic density category and pathological completeresponse (pCR) in patients with locally advanced breast cancer (BC) who received neoadjuvant chemotherapy.Materials-Methods: The population of the study consisted of 98 (n=98) BC patients who applied to Dokuz Eylül University Hospital MedicalOncology outpatient clinic for diagnosis and treatment between 2018-2021. Mammographic density at diagnosis is categorized accordingto BI-RADS 5th Edition. Independent sample t-test was used to compare independent groups, and Chi-square test was used to analyzecategorical variables. The results were evaluated at the 95% confidence interval and the significance level was p&lt;0.05.Results: The mean age of the patients was 53+-13.3. Most of the patients were in the intermediate mamographic density (MD) breastclass. A total of 77.5% of the patients were BI-RADS b or c; only 10.2% were categorized as a and 12.2% as d. Patients with less dense breastcomposition (MD category a+b) were significantly older than patients with more dense breasts (MD category c, d) (p = 0.001). When patientswere divided according to the BI-RADS classification (a/b vs. c/d), there was no statistical difference in performing pCR between patients withhigh MD and patients with low MD (p=0.684 (95% CI 0.67-0.69)Conclusions: Considering the individual response to NACT, there is a need for markers that predict which patients will respond well to thetreatment applied. In previous studies, conflicting results were obtained in the relationship between mammographic density value andtreatment response. In our study, MD is not an independent predictive marker of response to breast cancer NACT. Larger studies are needed toperform subgroup analyses based on surrogate subtype to make MD useful as a predictive biomarker in the neoadjuvant clinical setting.Keywords: density, pathological complete response, breast cancer</p

ATEŞ, ÇARPINTI, ARTRALJİ : KARDİYAK METASTAZ BELİRTİSİ OLABİLİR Mİ?

Giriş: Akciğer kanseri en ölümcül kanser türlerinden biridir. Tanıanında hastaların önemli bir kısmı metastatik aşamadadır. Adrenal,kemik, beyin, karaciğer akciğer kanserinin sıklıkla metastaz yaptığıbölgelerdir. Ender olarak da deri, bağırsak, kalp ve tiroid bezi metastazıyapabilir. Kalbe en sık metastaz yapan tümörlerden biri akciğerkanseridir. Sıklıkla perikardium ve epikardiuma metastaz yaparkennadiren myokardium, daha da nadir olarak endokardium tutulumlarıgörülmektedir. Nadir bir metastaz olan endokard metastazlı akciğeradenokarsinom vakasını takdim ediyoruz.Olgu: 63 yaş erkek hasta 2-3 aydır olan nefes darlığı,öksürük balgamşikayeti ile kliniğimize başvurdu.Hastanın yapılan toraks tomografisindesağ akciğer üst lob apikal segmentte 63x65x83mm boyutundakostal ve mediastinel plevraya uzun segment komşuluğu bulunan,hilusa uzanım gösteren spiküler kitlesel lezyon mevcuttu.Ayrıca mediastendeve bilateral hiler alanda en büyüğü subkarinal alanda kısaaksı 14mm olan multipl lenf nodu mevcuttu.EBUS(Endobronşiyalultrasonografi) eşliğinde yapılan biyopsi küçük hücre dışı akciğer adenokarsinomolarak raporlandı.Sistemik taramada başlangıçta uzakorgan metastazı saptanmayan hasta lokal ileri evre (ct4N3MO) olarakkabul edildi ve 2 kür karboplatin+paklitaksel kemoterapi rejimi sonrasıkemoradyoterapi(KRT) planı yapıldı.Hasta 2 kür kemoterapi sonrası38C ateş, gezici artralji, çarpıntı şikayeti ile acil servise başvurdu.Ateş odağı açısından tüm kültürleri alınan hastada infektif endokarditekartasyonu amacıyla yapılan ekokardiyografide sağ ventrikül duvarınabir sapla bağlanmış myokard ekojenitesinde1,8*1,5 cm hareketlikitle izlendi. Ayrıcı tanı amaçlı kardiyak MR istenen hastanın MR ‘ı sağventrikül serbest duvarına bağlı uzun ekseni 2cm olan kitle kontrast artışıolması nedeniyle metastaz olarak değerlendirildi.Hastanın kültürlerindeherhangi bir mikroorganizma saptanmadı.Nadir lokalizasyondatespit ettiğimiz bu hastamızı evre 4 metastatik bir olgu olarak kabulettik.Tedavi öncesi görüntülemeleri kontrastlı BT ve PET-BT ile yapılanhastanın bu görüntülemelerde kardiak metastaz saptanmamıştı.Sürücü mutasyonları negatif olan ve PDL-1 düzeyi %5 tespit ettiğimizhasta için immunoterapi planı yapıldı.Sonuç: Primer malign kardiak tümörlerinin aksine,kardiak metastazdaha yaygındır. Kanserden ölen 1900’den fazla hastanın en büyükotopsi serilerinden birinde, yüzde 8’inde kalbi içeren metastatik hastalıkvardı (1). Kardiyak tutulum, hematojen metastazlardan, mediastendendoğrudan invazyondan veya vena kava içine tümör büyümesive sağ atriyuma uzanmasından kaynaklanabilir.(2). Kalp metastazlarınınçoğu asemptomatiktir. Semptomatik olan hastalarda bizim hastamızdada olduğu gibi daha çok konstitusyonel semptomlar,aritmilergörülmektedir. İnfektif endokardit klininğine benzer şekilde prezenteolan bu hastada EKO ve MR sayesinde nadir yerleşimli kardiak metastazvarlığı tespit edilebilmiştir(3).Anahtar Kelimeler: Akciğer Kanseri,Metastaz,EndokarditKaynakça1. Silvestri F, Bussani R, Pavletic N, Mannone T. Metastases oftheheartandpericardium. G ItalCardiol. 1997 Dec;27(12):1252-5. PMID:9470058.2. Longo R, Mocini D, Santini M, Giannantoni P, Carillio G, Torino F,Auriti A, Marcello R, Lanzi G, Cortese F, Gasparini G. Unusualsites ofmetastaticmalignancy: case 1. Cardiacmetastasis in hepatocellularcarcinoma.J Clin Oncol. 2004 Dec 15;22(24):5012-4. doi: 10.1200/JCO.2004.10.198.PMID: 15611516.3. Goldberg AD, Blankstein R, Padera RF. Tumorsmetastatictotheheart. Circulation.2013 Oct 15;128(16):1790-4. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.000790.PMID: 24126323.</p

NÜKS YÜKSEK DERECELI GLIAL TÜMÖR TANILI HASTALARDA İRINOTEKAN-BEVASIZUMAB KOMBINASYONU KULLANIMI: TEK MERKEZ DENEYIMI

Amaç: Yüksek dereceli glial tümörler; cerrahi, radyoterapi ve kemoterapigibi optimal multidisipliner yaklaşıma rağmen yüksek orandanüks etme eğilimdedir. Nüks sonrası tedavi seçenekleri ise oldukçakısıtlıdır. Bu çalışma ile irinotekan ve bevasizumab kombinasyonualan nüks yüksek dereceli glial tümör hastalarında sağkalım üzerineetkili faktörlerin belirlenmesi amaçlanmıştır.Gereç-Yöntem: Çalışmaya Dokuz Eylül Üniversitesi HastanesiTıbbi Onkoloji Bilim Dalı’nda, Haziran 2011-Mayıs 2022 tarihleri arasındanüks yüksek dereceli glial tümör nedeniyle irinotekan-bevasizumabkombinasyonu tedavisi alan, 18 yaş üstü ECOG 0-2 olan dosyaverilerinde eksik olmayan hastalar dahil edildi. Hastaların demografikve klinikopatolojik verileri retrospektif olarak kaydedildi. Sistemik inflamasyonbelirteçlerinden olan pan-immün inflamasyon değeri (PIV)için ROC analizi uygulanarak sağkalıma etkili kesim noktası belirlendi.Bulgular: Hastaların %52,2’si erkek, %47,8’i kadın ve tanı anındakiyaş ortalaması 54,4±11,75 olarak bulundu. Hastaların büyükçoğunluğunun (%89,1) cerrahi sonrasında temozolamid ile eş zamanlıradyoterapi ve ardından adjuvan temozolamid aldığı gözlendi. Medyanadjuvan tedavi süresi 8 ay olarak hesaplandı. Nüks sonrası hastaların%27,7’sinin yeniden opere edildiği, %87,9’unun sistemik tedavialdığı gözlendi. İrinotekan-bevasizumab komibasyonunun %74,5 hastada2.sıra tedavi olarak uygulandığı ve medyan kullanım süresinin6 kür olduğu görüldü. İrinotekan-bevasizumab kullanımı sonrasında%74,5 hastada progresyon gelişti. Progresyonsuz medyan sağ kalım7,0 ay, nüks sonrası medyan genel sağ kalım ise 11,0 aydı. Sağ kalımüzerine; yaş, cinsiyet, rezeksiyon sonrası rezidü varlığı, adjuvan temozolamidsüresi, nüks sonrası yapılan lokal tedavilerin etkisi görülmedi.Genel sağ kalım üzerine etkili PIV için kesim noktası 188,9 olarakbelirlendi (AUC: 0,740, p:0,34, sensitivite %87 spesifite %75). DüşükPIV (&lt;188,9) olan grupta medyan sağkalım 33 ay iken yüksek PIVgrubunda 9 ay olarak tespit edildi (p:0,008).Sonuç: PIV, basit hemogram parametreleri ile kolayca hesaplanabilirbir sistemik inflamasyon belirteci olup irinotekan – bevasizumabtedavisi alacak yüksek dereceli glial tümörlerde prognoz tayinindekullanılabilir.</p