The elusive evidence for chromothripsis.

The chromothripsis hypothesis suggests an extraordinary one-step catastrophic genomic event allowing a chromosome to 'shatter into many pieces' and reassemble into a functioning chromosome. Recent efforts have aimed to detect chromothripsis by looking for a genomic signature, characterized by a large number of breakpoints (50-250), but a limited number of oscillating copy number states (2-3) confined to a few chromosomes. The chromothripsis phenomenon has become widely reported in different cancers, but using inconsistent and sometimes relaxed criteria for determining rearrangements occur simultaneously rather than progressively. We revisit the original simulation approach and show that the signature is not clearly exceptional, and can be explained using only progressive rearrangements. For example, 3.9% of progressively simulated chromosomes with 50-55 breakpoints were dominated by two or three copy number states. In addition, by adjusting the parameters of the simulation, the proposed footprint appears more frequently. Lastly, we provide an algorithm to find a sequence of progressive rearrangements that explains all observed breakpoints from a proposed chromothripsis chromosome. Thus, the proposed signature cannot be considered a sufficient proof for this extraordinary hypothesis. Great caution should be exercised when labeling complex rearrangements as chromothripsis from genome hybridization and sequencing experiments

Parking functions, labeled trees and DCJ sorting scenarios

In genome rearrangement theory, one of the elusive questions raised in recent years is the enumeration of rearrangement scenarios between two genomes. This problem is related to the uniform generation of rearrangement scenarios, and the derivation of tests of statistical significance of the properties of these scenarios. Here we give an exact formula for the number of double-cut-and-join (DCJ) rearrangement scenarios of co-tailed genomes. We also construct effective bijections between the set of scenarios that sort a cycle and well studied combinatorial objects such as parking functions and labeled trees.Comment: 12 pages, 3 figure

Are There Rearrangement Hotspots in the Human Genome?

In a landmark paper, Nadeau and Taylor [18] formulated the random breakage model (RBM) of chromosome evolution that postulates that there are no rearrangement hotspots in the human genome. In the next two decades, numerous studies with progressively increasing levels of resolution made RBM the de facto theory of chromosome evolution. Despite the fact that RBM had prophetic prediction power, it was recently refuted by Pevzner and Tesler [4], who introduced the fragile breakage model (FBM), postulating that the human genome is a mosaic of solid regions (with low propensity for rearrangements) and fragile regions (rearrangement hotspots). However, the rebuttal of RBM caused a controversy and led to a split among researchers studying genome evolution. In particular, it remains unclear whether some complex rearrangements (e.g., transpositions) can create an appearance of rearrangement hotspots. We contribute to the ongoing debate by analyzing multi-break rearrangements that break a genome into multiple fragments and further glue them together in a new order. In particular, we demonstrate that (1) even if transpositions were a dominant force in mammalian evolution, the arguments in favor of FBM still stand, and (2) the ‘‘gene deletion’’ argument against FBM is flawed

Sobre modelos de rearranjo de genomas

Orientador: João MeidanisTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de ComputaçãoResumo: Rearranjo de genomas é o nome dado a eventos onde grandes blocos de DNA trocam de posição durante o processo evolutivo. Com a crescente disponibilidade de sequências completas de DNA, a análise desse tipo de eventos pode ser uma importante ferramenta para o entendimento da genômica evolutiva. Vários modelos matemáticos de rearranjo de genomas foram propostos ao longo dos últimos vinte anos. Nesta tese, desenvolvemos dois novos modelos. O primeiro foi proposto como uma definição alternativa ao conceito de distância de breakpoint. Essa distância é uma das mais simples medidas de rearranjo, mas ainda não há um consenso quanto à sua definição para o caso de genomas multi-cromossomais. Pevzner e Tesler deram uma definição em 2003 e Tannier et al. a definiram de forma diferente em 2008. Nesta tese, nós desenvolvemos uma outra alternativa, chamada de single-cut-or-join (SCJ). Nós mostramos que, no modelo SCJ, além da distância, vários problemas clássicos de rearranjo, como a mediana de rearranjo, genome halving e pequena parcimônia são fáceis, e apresentamos algoritmos polinomiais para eles. O segundo modelo que apresentamos é o formalismo algébrico por adjacências, uma extensão do formalismo algébrico proposto por Meidanis e Dias, que permite a modelagem de cromossomos lineares. Esta era a principal limitação do formalismo original, que só tratava de cromossomos circulares. Apresentamos algoritmos polinomiais para o cálculo da distância algébrica e também para encontrar cenários de rearranjo entre dois genomas. Também mostramos como calcular a distância algébrica através do grafo de adjacências, para facilitar a comparação com outras distâncias de rearranjo. Por fim, mostramos como modelar todas as operações clássicas de rearranjo de genomas utilizando o formalismo algébricoAbstract: Genome rearrangements are events where large blocks of DNA exchange places during evolution. With the growing availability of whole genome data, the analysis of these events can be a very important and promising tool for understanding evolutionary genomics. Several mathematical models of genome rearrangement have been proposed in the last 20 years. In this thesis, we propose two new rearrangement models. The first was introduced as an alternative definition of the breakpoint distance. The breakpoint distance is one of the most straightforward genome comparison measures, but when it comes to defining it precisely for multichromosomal genomes, there is more than one way to go about it. Pevzner and Tesler gave a definition in a 2003 paper, and Tannier et al. defined it differently in 2008. In this thesis we provide yet another alternative, calling it single-cut-or-join (SCJ). We show that several genome rearrangement problems, such as genome median, genome halving and small parsimony, become easy for SCJ, and provide polynomial time algorithms for them. The second model we introduce is the Adjacency Algebraic Theory, an extension of the Algebraic Formalism proposed by Meidanis and Dias that allows the modeling of linear chromosomes, the main limitation of the original formalism, which could deal with circular chromosomes only. We believe that the algebraic formalism is an interesting alternative for solving rearrangement problems, with a different perspective that could complement the more commonly used combinatorial graph-theoretic approach. We present polynomial time algorithms to compute the algebraic distance and find rearrangement scenarios between two genomes. We show how to compute the rearrangement distance from the adjacency graph, for an easier comparison with other rearrangement distances. Finally, we show how all classic rearrangement operations can be modeled using the algebraic theoryDoutoradoCiência da ComputaçãoDoutor em Ciência da Computaçã

Algorithms and methods for large-scale genome rearrangements identification

Esta tesis por compendio aborda la definición formal de SB, empezando por Pares de Segmentos de alta puntuación (HSP), los cuales son bien conocidos y aceptados. El primer objetivo se centró en la detección de SB como una combinación de HSPs incluyendo repeticiones lo cual incrementó la complejidad del modelo. Como resultado, se obtuvo un método más preciso y que mejora la calidad de los resultados del estado del arte. Este método aplica reglas basadas en la adyacencia de SBs, permitiendo además detectar LSGR e identificarlos como inversiones, translocaciones o duplicaciones, constituyendo un framework capaz de trabajar con LSGR para organismos de un solo cromosoma. Más tarde en un segundo artículo, se utilizó este framework para refinar los bordes de los SBs. En nuestra novedosa propuesta, las repeticiones que flanquean los SB se utilizaron para refinar los bordes explotando la redundancia introducida por dichas repeticiones. Mediante un alineamiento múltiple de estas repeticiones se calculan los vectores de identidad del SB y de la secuencia consenso de las repeticiones alineadas. Posteriormente, una máquina de estados finitos diseñada para detectar los puntos de transición en la diferencia de ambos vectores determina los puntos de inicio y fin de los SB refinados. Este método también se mostró útil a la hora de detectar "puntos de ruptura" (conocidos como break points (BP)). Estos puntos aparecen como la región entre dos SBs adyacentes. El método no fuerza a que el BP sea una región o un punto, sino que depende de los alineamientos de las repeticiones y del SB en cuestión. El método es aplicado en un tercer trabajo, donde se afronta un caso de uso de análisis de metagenomas. Es bien sabido que la información almacenada en las bases de datos no corresponde necesariamente a las muestras no cultivadas contenidas en un metagenoma, y es posible imaginar que la asignación de una muestra de un metagenoma se vea dificultada por un evento reorganizativo. En el articulo se muestra que las muestras de un metagenoma que mapean sobre las regiones exclusivas de un genoma (aquellas que no comparte con otros genomas) respaldan la presencia de ese genoma en el metagenoma. Estas regiones exclusivas son fácilmente derivadas a partir de una comparación múltiple de genomas, como aquellas regiones que no forman parte de ningún SB. Una definición bajo un espacio de comparación múltiple de genomas es más precisa que las definiciones construidas a partir de una comparación de pares, ya que entre otras cosas, permite un refinamiento siguiendo un procedimiento similar al descrito en el segundo artículo (usando SBs, en vez de repeticiones). Esta definición también resuelve la contradicción existente en la definición de puntos de BPs (mencionado en la segunda publicación), por la cual una misma región de un genoma puede ser detectada como BP o formar parte de un SB dependiendo del genoma con el que se compare. Esta definición de SB en comparación múltiple proporciona además información precisa para la reconstrucción de LSGR, con vistas a obtener una aproximación del verdadero ancestro común entre especies. Además, proporciona una solución para el problema de la granularidad en la detección de SBs: comenzamos por SBs pequeños y bien conservados y a través de la reconstrucción de LSGR se va aumentando gradualmente el tamaño de dichos bloques. Los resultados que se esperan de esta línea de trabajo apuntan a una definición de una métrica destinada a obtener distancias inter genómicas más precisas, combinando similaridad entre secuencias y frecuencias de LSGR.Esta tesis es un compendio de tres artículos recientemente publicados en revistas de alto impacto, en los cuales mostramos el proceso que nos ha llevado a proponer la definición de Unidades Elementales de Conservación (regiones conservadas entre genomas que son detectadas después de una comparación múltiple), así como algunas operaciones básicas como inversiones, transposiciones y duplicaciones. Los tres artículos están transversalmente conectados por la detección de Bloques de Sintenia (SB) y reorganizaciones genómicas de gran escala (LSGR) (consultar sección 2), y respaldan la necesidad de elaborar el framework que se describe en la sección "Systems And Methods". De hecho, el trabajo intelectual llevado a cabo en esta tesis y las conclusiones aportadas por las publicaciones han sido esenciales para entender que una definición de SB apropiada es la clave para muchos de los métodos de comparativa genómica. Los eventos de reorganización del ADN son una de las principales causas de evolución y sus efectos pueden ser observados en nuevas especies, nuevas funciones biológicas etc. Las reorganizaciones a pequeña escala como inserciones, deleciones o substituciones han sido ampliamente estudiadas y existen modelos aceptados para detectarlas. Sin embargo, los métodos para identificar reorganizaciones a gran escala aún sufren de limitaciones y falta de precisión, debido principalmente a que no existe todavía una definición de SB aceptada. El concepto de SB hace referencia a regiones conservadas entre dos genomas que guardan el mismo orden y {strand. A pesar de que existen métodos para detectarlos, éstos evitan tratar con repeticiones o restringen la búsqueda centrándose solamente en las regiones codificantes en aras de un modelo más simple. El refinamiento de los bordes de estos bloques es a día de hoy un problema aún por solucionar

On the distribution of the number of cycles in the breakpoint graph of a random signed permutation

International audienceWe use the finite Markov chain embedding technique to obtain the distribution of the number of cycles in the breakpoint graph of a random uniform signed permutation. This further gives a very good approximation of the distribution of the reversal distance between two random genomes

Sorting genomes with rearrangements and segmental duplications through trajectory graphs

We study the problem of sorting genomes under an evolutionary model that includes genomic rearrangements and segmental duplications. We propose an iterative algorithm to improve any initial evolutionary trajectory between two genomes in terms of parsimony. Our algorithm is based on a new graphical model, the trajectory graph, which models not only the final states of two genomes but also an existing evolutionary trajectory between them. We show that redundant rearrangements in the trajectory correspond to certain cycles in the trajectory graph, and prove that our algorithm converges to an optimal trajectory for any initial trajectory involving only rearrangements