Drug-Excipient Compatibility Studies in Formulation Development: Current Trends and Techniques

The safety, efficacy, quality and stability of a formulation are the cornerstones of any new drug development process. In order to consistently maintain these attributes in a finished dosage form, it is important to have a comprehensive understanding of the physico-chemical characteristics of the active pharmaceutical ingredient (API), as well as all other components (e.g. excipients, manufacturing aids, packaging materials) of the drug product. In a new drug development process, a detailed characterization of the API and other formulation components is usually carried out during the preformulation stage. The preformulation stage involves characterization of several aspects of the API including solubility, dissolution, permeability, polymorph/salt screening, stability (solidstate and solution-state), ionization properties, particle size distribution, API-excipient compatibilities etc. [1]. Excipients are ubiquitous to virtually every pharmaceutical formulation, and facilitate the manufacture, stability, administration, delivery of the API, and/or provide other functionalities to the dosage form. Excipients are used to improve processing (e.g. improving powder flow [2, 3], powder compactibility [4-6] etc.), enhance aesthetics (e.g. identification, branding etc. [7]), optimize product performance (e.g. modified drug-release [8-11]), and/or to facilitate patient compliance (e.g. taste masking [12-15]). They may constitute anywhere from 1 to 99 % of the total formulation mass. Due to the intimate contact of the API with one or more excipients in a formulation, there exists a likelihood of physical and/or chemical interactions between them. Any such interactions may result in a negative impact on the physical, stability or performance attributes of the drug product [16, 17]. The choice of excipients is of crucial importance to avoid these negative effects, and to facilitate the development of a robust and an effective formulation [18-20]. Thus, for a rational selection of excipients, screening of excipient-API compatibility is recognized as an important aspect of formulation development. Moreover, the USFDA’s 21st century current Good Manufacturing Practices (cGMP) initiative and International Council on Harmonization (ICH) Q8 guidelines encourage the pharmaceutical manufacturers to apply Quality by Design (QbD) principles in their drug development process [21, 22]. These guidelines include expectations of a clear understanding of any interactions between the formulation components. Moreover, recent advances in various thermal and non-thermal analytical techniques have led to an improved efficiency in the detection, monitoring and prevention of the incompatibilities early in the drug development process [23, 24]. This article aims to provide a brief overview of the nature of drug-excipient incompatibilities; as well as current trends and techniques used to evaluate these compatibilities in formulation development

Automatic Color Inspection for Colored Wires in Electric Cables

In this paper, an automatic optical inspection system for checking the sequence of colored wires in electric cable is presented. The system is able to inspect cables with flat connectors differing in the type and number of wires. This variability is managed in an automatic way by means of a self-learning subsystem and does not require manual input from the operator or loading new data to the machine. The system is coupled to a connector crimping machine and once the model of a correct cable is learned, it can automatically inspect each cable assembled by the machine. The main contributions of this paper are: (i) the self-learning system; (ii) a robust segmentation algorithm for extracting wires from images even if they are strongly bent and partially overlapped; (iii) a color recognition algorithm able to cope with highlights and different finishing of the wire insulation. We report the system evaluation over a period of several months during the actual production of large batches of different cables; tests demonstrated a high level of accuracy and the absence of false negatives, which is a key point in order to guarantee defect-free productions

Sugar crystal size characterization using digital image processing.

Thesis (PhD)-University of KwaZulu-Natal, Durban, 2007.The measurement of the crystal size distribution is a key prerequisite in optimising the growth of sugar crystals in crystalisation pans or for quality control of the final product. Traditionally, crystal size measurements are carried out by inspection or using mechanical sieves. Apart from being time consuming, these techniques can only provide limited quantitative information. For this reason, a more quantitative automatic system is required. In our project, software routines for the automated measurement of crystal size using classical image analysis techniques were developed. A digital imaging technique involves automatically analyzing a captured image of a representative sample of ~ 100 crystals for the automated measurement of crystal size has been developed. The main problem of crystals size measurements using image processing is the lack of an efficient algorithm to identify and separate overlapping and touching crystals which otherwise compromise the accuracy of size measurement. This problem of overlapping and touching crystals was addressed in two ways. First, 5 algorithms which identify and separate overlapping and touching crystals, using mathematical morphology as a tool, were evaluated. The accuracy of the algorithms depends on the technique used to mark every crystal in the image. Secondly, another algorithm which used convexity measures of the crystals based on area and perimeter, to identify and reject overlapping and touching crystals, have been developed. Finally, the two crystal sizing algorithms, the one applies ultimate erosion followed by a distance transformation and the second uses convexity measures to identify overlapping crystals, were compared with well established mechanical sieving technique. Using samples obtained from a sugar refinery, the parameters of interest, including mean aperture (MA) and coefficient of variance (CV), were calculated and compared with those obtained from the sieving method. The imaging technique is faster, more reliable than sieving and can be used to measure the full crystal size distributions of both massecuite and dry product

Über lernende optische Inspektion am Beispiel der Schüttgutsortierung

Die automatische optische Inspektion spielt als zerstörungsfreie Analysemethode in modernen industriellen Fertigungsprozessen eine wichtige Rolle. Typische, kommerziell eingesetzte automatische Inspektionssysteme sind dabei speziell an die jeweilige Aufgabenstellung angepasst und sind sehr aufwendig in der Entwicklung und Inbetriebnahme. Außerdem kann mangelndes Systemwissen der Anwender die Inspektionsleistung im industriellen Einsatz verschlechtern. Maschinelle Lernverfahren bieten eine Alternative: Die Anwender stellen lediglich eine Stichprobe bereit und das System konfiguriert sich von selbst. Ebenso können diese Verfahren versteckte Zusammenhänge in den Daten aufdecken und so den Entwurf von Inspektionssystemen unterstützen. Diese Arbeit beschäftigt sich mit geeigneten lernenden Verfahren für die optische Inspektion. Die als Beispiel dienende Schüttgutsortierung setzt dabei die Rahmenbedingungen: Die Aufnahmebedingungen sind kontrolliert und die Objekterscheinung einfach. Gleichzeitig zeigen die Objekte mitunter nur wenige diskriminative Merkmale. Die Lernstichproben sind klein, unbalanciert und oft unvollständig in Bezug auf die möglichen Defektklassen. Zusätzlich ist die verfügbare Rechenzeit stark begrenzt. Unter Berücksichtigung dieser Besonderheiten werden in der vorliegenden Arbeit lernende Methoden für die Mustererkennungs-Schritte Bilderfassung, Merkmalsextraktion und Klassifikation entwickelt. Die Auslegung der Bilderfassung wird durch die automatische Selektion optischer Filter zur Hervorhebung diskriminativer Merkmale unterstützt. Anders als vergleichbare Methoden erlaubt die hier beschriebenen Methode die Selektion optische Filter mit beliebig komplizierten Transmissionskurven. Da relevante Merkmale die Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche Klassifikation sind, nimmt die Merkmalsextraktion einen großen Teil der Arbeit ein. Solche Merkmale können beispielsweise aus einer Menge an Standardmerkmalen identifiziert werden. In der Schüttgutsortierung ist dabei neben der Relevanz aber auch der Rechenaufwand der Merkmalsextraktion von Bedeutung. In dieser Arbeit wird daher ein Merkmalsselektionsverfahren beschrieben, welches diesen Aufwand mit einbezieht. Daneben werden auch Verfahren untersucht, mit denen sich Merkmale mit Hilfe einer Lernstichprobe an ein gegebenes Sortierproblem anpassen lassen. Im Rahmen dieser Arbeit werden dazu zwei Methoden zum Lernen von Formmerkmalen bzw. von Farb- und Texturmerkmalen beschrieben. Mit beiden Verfahren werden einfache, schnell berechenbare, aber wenig diskriminative Merkmale zu hochdiskriminativen Deskriptoren kombiniert. Das Verfahren zum Lernen der Farb- und Texturdeskriptoren erlaubt außerdem die Detektion und Rückweisung unbekannter Objekte. Diese Rückweisungsoption wird im Sinne statistischer Tests für Anwender leicht verständlich parametriert. Die Detektion unbekannter Objekte ist auch das Ziel der Einklassenklassifikation. Hierfür wird in dieser Arbeit ein Verfahren beschrieben, das den Klassifikator anhand einer Lernstichprobe mit lediglich Beispielen der Positivklasse festlegt. Die Struktur dieses Klassifikators wird außerdem ausgenutzt, um sicher unbekannte Objekte um Größenordnungen schneller zurückzuweisen als dies mit alternativen Verfahren möglich ist. Alle vorgestellten Verfahren werden anhand von synthetischen Datensätzen und Datensätzen aus der Lebensmittelinspektion, Mineralsortierung und Inspektion technischer Gegenstände quantitativ evaluiert. In einer Gegenüberstellung mit vergleichbaren Methoden aus der Literatur werden die Stärken und Einschränkungen der Methoden herausgestellt. Hierbei zeigten sich alle vorgestellten Verfahren gut für die Schüttgutsortierung geeignet. Die vorgestellten Verfahren ergänzen sich außerdem gegenseitig. Sie können genutzt werden, um ein komplettes Sortiersystem auszulegen oder um einzeln als Komponenten in einem bestehenden System eingesetzt zu werden. Die Methoden sind dabei nicht auf einen bestimmten Anwendungsfall zugeschnitten, sondern für eine großen Palette an Produkten einsetzbar. Somit liefert diese Arbeit einen Beitrag zur Anwendung maschineller Lernverfahren in optischen Inspektionssystemen