Stirb an einem anderen Tag : Virus versus Immunsystem

Jeder Mensch kämpft täglich erfolgreich mit Krankheitserregern, ohne dass er sich der komplexen molekularen Vorgänge dabei bewusst wäre. Wie in einem Hollywood-Streifen geht es rasant zur Sache. Ist das Immunsystem angeschlagen oder trifft es auf starke Gegner, kann eine Infektion binnen weniger Tage außer Kontrolle geraten und lebensbedrohliche Reaktionen hervorrufen. Der menschliche Organismus benötigt eine effiziente Verteidigungsstrategie gegen die Eindringlinge und muss, ebenso wie der britische Geheimdienst im Bond-Film, in die Ausbildung geübter Agenten investieren, Agenten mit Doppel-Null-Status. Agenten wie James Bond

Welche Fragen beantwortet der "intelligent-design"-Kreationismus?

Krohs U. Welche Fragen beantwortet der "intelligent-design"-Kreationismus? In: Langthaler R, ed. Evolutionstheorie - Schöpfungsglaube. Würzburg: Königshausen & Neumann; 2008: 61-80

Einzelmolekül-Kraftspektroskopie an molekularen Maschinen und Rezeptor-Ligand-Systemen

Biologische molekulare Maschinen erfüllen in der Natur zentrale Aufgaben und erstrecken sich über alle Bereiche des Lebens. Ihren Aufbau und ihre Funktionsweise im Detail zu untersuchen und zu verstehen, ist ein großes Feld der aktuellen Forschung. Inspiriert durch die biologischen molekularen Maschinen wurde in den letzten Jahren versucht, künstliche molekulare Maschinen aufzubauen. Einer dieser Ansätze verwendet ein photoaktives Polymer, das durch das Bestrahlen mit Licht unterschiedlicher Wellenlänge kontrahiert oder relaxiert werden kann. Wird dieses photoaktive Polymer an ein Kraftspektroskop gekoppelt und über Totale Interne Reflexion (TIR) angeregt, so lässt sich damit eine künstliche molekulare Maschine realisieren, die aus einem einzelnen Polymer besteht. Bestandteil dieses photoaktiven Polymers sind Azobenzoleinheiten, die reversibel zwischen der cis- und der trans-Konformation geschaltet werden können. Dadurch wird das Polymer (Azobenzolpolypeptid) kontrahiert oder relaxiert und kann Arbeit an der Cantileverspitze des Kraftspektroskops verrichten. Ein Ziel dieser Arbeit war es, ein detailliertes Verständnis dieser künstlichen molekularen Maschine zu erlangen. Dazu wurde zuerst das Schalten der Azobenzoleinheiten im Polymer bei niedriger Kraft demonstriert. Anschließend wurde eine externe Kraft angelegt und beobachtet, dass sich das Schaltverhalten erst bei sehr hohen Kräften verändert. Das zweite Ziel war die Entwicklung eines theoretischen Modells, zur Beschreibung der Kraft-Abstandskurve des Azobenzolpolypeptid über den gesamten Kraftbereich. Dazu wurden ab-initio quantenmechanische Rechnungen für das Azobenzol durchgeführt und mit dem Modell der „Frei-Rotierenden-Kette“ kombiniert. Dieses Modell hat den Vorteil, dass es mit der Segmentlänge und der Anzahl der Monomere als Fittparameter auskommt. Es ist nun möglich die Kraft-Abstandskurven des Azobenzolpolypeptid direkt durch die Anzahl der Azobenzoleinheiten in der trans- und in der cis-Konformation über den ganzen Kraftbereich (0 bis 1000pN) zu beschreiben. Das Schaltverhalten des Polymers wird damit durch das Verhältnis der Anteile im cis- bzw. trans-Zustand ausgedrückt. Ein weiterer Schwerpunkt dieser Arbeit war die Untersuchung eines Rezeptor-Ligand-Systems. Am Beispiel des anti-Digoxigenin Antikörpers gegen Digoxigenin wurden Experimente über einen großen Bereich von Kraftladungsraten durchgeführt. Dadurch zeigte sich, dass die bisherige Analysemethode nur grobe Einblicke in die Energielandschaft der Rezeptor-Ligand-Wechselwirkung zulässt. Es konnte beispielsweise eine natürliche Dissoziationsrate von koff=0.015s-1 aus den kraftspektroskopischen Experimenten bestimmt werden, die mit Messungen an Fv-Fragmenten am Ensemble gut übereinstimmen (koff=0.023s-1). Aussagen bezüglich der Energielandschaft gestalteten sich schwieriger. Zuerst wurde das Maximum der Krafthistogramme als Funktion der Maxima der Ladungsratenhistogramme in einem Diagramm dargestellt. Dieses Diagramm wurde nach der Methode von Evans ausgewertet. Daraus ergab sich für den niedrigen Ladungsratenbereich die obige Dissoziationsrate von koff=0.015s-1 und eine Potentialweite von Dx=1.15nm. Für den hohen Ladungsratenbereich ergab sich eine Dissoziationsrate von koff=4.56s-1 und eine Potentialweite von Dx=0.35nm. Mit diesen Werten wurde nun versucht, die einzelnen Krafthistogramme für alle Ladungsraten zu fitten. Es hatte sich gezeigt, dass es bei niedrigen und bei hohen Ladungsraten eine Übereinstimmung zwischen dem gemessenen Krafthistogramm und der berechneten Wahrscheinlichkeitsverteilung gab. Allerdings konnte bei sehr hohen Ladungsraten und in dem Übergansbereich zwischen den beiden Bereichen keine Übereinstimmung erzielt werden. Daher sind Aussagen über die Energielandschaft nur beschränkt möglich. Um eine vollständige Auswertung der experimentellen Daten zu erreichen, werden weitere Entwicklungen bezüglich des theoretischen Modells nötig sein. Ein Ansatz besteht darin, ein mögliches Potential anzunehmen und darauf die Theorie von Kramers anwenden. Das Ergebnis wäre dann eine kraftabhängige Dissoziationskonstante koff für ein spezielles Potential. Des Weiteren wurde in dieser Arbeit ein Mehrkanal-Oberflächen-Plasmonen-Resonanz (SPR)-Spektrometer aufgebaut und charakterisiert

Vorzeitiges Sterben in molekularbiologischer Perspektive

'In molekularer Perspektive ist Sterben nur dann als vorzeitig einzuordnen, wenn die Lebensspanne durch endogene Faktoren präzise vorgegeben ist und/ oder durch Vorgänge abgekürzt wird, die eindeutig außerhalb der physiologischen Funktionsabläufe des betroffenen Organismus liegen. Nach der allgemein anerkannten stochastischen Theorie über das Altern, die wiederum auf den Theorien zur Evolution von Medawar, Martin und Kirkwood basiert, ist die menschliche Lebensspanne durch einen multifaktoriellen stochastischen Prozess begrenzt ist, der keine genaue Vorhersage des Todeszeitpunkt zulässt. Daher hat das menschliche Leben keine eindeutige, intrinsische Begrenzung. In der Konsequenz bedeutet dies, dass der individuelle Todesfall auch nicht als vorzeitig beurteilt werden kann, während allgemeine Aussagen zu einer ganzen Bevölkerung auf Grundlage von epidemiologischen Daten sehr wohl getroffen werden können.' (Autorenreferat)'From a molecular point of view death is premature when life span is exactly delimited by endogenous factors and shortened by mechanisms and causes that are clearly no part of the internal delimination machinery. According to the most widely accepted, stochastic theory on aging based on the evolutionary theories of Medawar, Martin and Kirkwood, human lifespan is delimited by a multifactorial and stochastic process, not allowing a precise prediction of the endpoint in time. Thus, human life has no clear intrinsic deliminator. Consequently, human death cannot be judged by the above criteria quoad prematureness in the individual case, although general predictions can be made for whole populations on the basis of epidemiological data.' (author's abstract

Struktur und Funktion des mechanochemischen Motorproteins Dynamin

The GTPase dynamin is a molecular machine that assembles at the neck of clathrin-coated pits and catalyzes the scission of the vesicle neck in a GTPase-dependent fashion [1]. Recent structural work, in combination with biochemical and cell-based experiments, have led to a molecular model of how dynamin functions

Synthesis and investigation of new switchable ligands for metal cations based on the norbornadiene-quadricyclane-system

Das Norbornadien-Quadricyclan-System ist ein schaltbares Grundgerüst für molekulare Maschinen. Durch eine [2+2]-Cycloaddition bzw. -reversion kommt es zu einer konzertierten Bewegung der Substituenten in 2,3,5- und 6-Position des Norbornadiens. Befinden sich innerhalb dieser Substituenten geeignete Donoratome, so kommt es zu einer Veränderung der Komplexierungseigenschaften in Abhängigkeit vom Schaltzustand des Grundgerüstes. Im Rahmen dieser Arbeit wurde die bereits bekannte Klasse der amidsubstituierten Systeme um weitere, bisher unbekannte Verbindungen erweitert. Zu diesem Zweck wurde ein Syntheseprotokoll zur vierfachen Amidkupplung ausgehend von der Carbonsäure entwickelt. Das Schaltverhalten der dargestellten Verbindungen wurde sowohl hinsichtlich der photochemischen [2+2]-Cycloaddition zu den korrespondierenden Quadricyclanen als auch bezüglich deren katalytischer [2+2]-Cycloreversion untersucht. Hierauf aufbauend wurde eine Syntheseroute zu ketofunktionalisierten Verbindungen entwickelt. Eine Reihe heteroaromatischer Ketone wurde dargestellt und ihre photochemische [2+2]-Cycloaddition zu den Quadricyclanen untersucht. Die möglichen Anwendungsgebiete der dargestellten Systeme erstrecken sich sowohl auf den carriervermittelten Kationentransport als auch auf Spincrossoverkomplexe. Um eine zielgerichtete Synthese vielversprechender Liganden zu ermöglichen und die zu erwartenden Eigenschaften abschätzen zu können, wurden zusätzlich quantenmechanische Rechnungen durchgeführt. Im Rahmen dieser Arbeiten wurde auch die Selektivität bestimmter, amidsubstituierter Carrier gegenüber Bariumionen untersucht und eine mögliche Begründung in der Bildung von 2:1-Komplexen gefunden. Neben synthetischen und quantenchemischen Fragestellungen wurden auch apparative Probleme bearbeitet und gelöst. Hieraus resultierten u.a. die Entwicklung und der Bau eines Hochleistungsbelichtungsreaktors für Diazocinderivate.The norbornadiene-quadricyclane-system is a switchable framework for molecular machine applications. The [2+2] cycloaddition or cycloreversion results in a concerted movement of the substituents in the 2,3,5- and 6-position of the norbornadiene. If these substituents contain suitable donor atoms, the state of the backbone affects the complexation porperties of the system. Switching between the isomers causes a modulation of the complexation properties. In this work, the well established class of amide substituted systems was extended by previously unknown compounds. For this purpose, a synthesis protocol for fourfold amide coupling was developed starting from the carboxylic acid. The switching behaviour of the prepared compounds was studied both in terms of photochemical [2+2] cycloaddition to the corresponding quadricyclanes and with respect to their catalytic [2+2] cycloreversion. Based on the obtained results, a synthetic route to keto functionalized compounds was developed. A series of heteroaromatic ketones was prepared and their photochemical [2+2] cycloaddition to the corresponding quadricyclanes was investigated. The potential applications of the synthesized systems comprise the carrier-mediated transport of cations as well as spin-crossover complexes. In order to enable targeted synthesis of promising ligands and estimation of the complexation properties, quantum chemical calculations were performed. As part of this work, the selectivity of various amide substituted carriers against barium ions was investigated. The formation of 2:1 complexes seems to be a proper explanation of this behaviour. In addition to synthetic and computational issues, apparative problems were solved. This resulted in the developement of a high-power photochemical reactor for the isomerization of diazocine derivatives

Ferrocenamide : Synthesen, Strukturen und Reaktionen

Im Rahmen dieser Arbeit wurden Amidkupplungsreaktionen der nicht-natürlichen Ferrocenaminosäure 1-Amino-1´-carboxy-ferrocen (Fca) in Lösung und unter Festphasenbedingungen untersucht. Für die Darstellung der Aminosäure wurde eine achtstufige Synthesesequenz ausgehend von Ferrocen entwickelt und optimiert. 1-Amino-1´-carboxyferrocen konnte erfolgreich durch eine Fmoc-Schutzgruppe geschützt werden und für Reaktionen in Lösung über das DCC/HOBt-Protokoll aktiviert werden. Die erhaltenen amidosubstituierten Ferrocene wurden im Festkörper und in Lösung mittels Kristallstrukturanalyse,NMR- und IR-Spektroskopie sowie durch DFT-Rechnungen auf charakteristische Faltungs- und Assoziationsphänomene untersucht, welche durch Ausbildung von Wasserstoffbrücken entstehen. Durch die Umsetzung der aktivierten, N-acylierten Ferrocenaminosäure mit 1-Aminoferrocen gelang die Darstellung eines Diferrocendiamids,welches im Festkörper durch die Ausbildung intermolekularer Wasserstoffbrücken eine Schichtstruktur aufweist, während in Lösung eine dynamische intramolekulare Wasserstoffbrücke zwischen den beiden Amid-Gruppen vorliegt. Diese intramolekulare Wasserstoffbrücke kann durch die Zugabe von Anionen wie Chlorid und Dihydrogenphosphat gebrochen werden. Es wurde gezeigt, dass beide Amidprotonen ein Chloridion auf kooperative Weise binden, wobei eine strukturelle Änderung des Diferrocendiamids und eine Veränderung des Redoxpotentials der Ferrocen-Einheiten induziert wird. Diese Änderungen sind reversibel und das Diferrocendiamid kann somit als molekulare Maschine bezeichnet werden, welche zwei spezifische Reaktionen auf einen einfachen Reiz zeigt. Mit den Methylestern der a-Aminosäuren L-Valin und L-Isoleucin wurden Konjugate der Ferrocenaminosäure in Lösung synthetisiert und strukturell charakterisiert. Durch eine Kombination von IR-, NMR- und CD-spektroskopischen Untersuchungen sowie DFT-Rechnungen konnte ein Hauptkonformer ermittelt werden, das eine intramolekulare Wasserstoffbrücke und P-helikale Chiralität am Ferrocen aufweist. Der Einbau der Ferrocenaminosäure in das Rückgrat eines Peptids gelang durch Nutzung der Festphasenpeptidsynthese nach dem Vorbild von Merrifield. Ebenso konnten andere Ferrocenbausteine an Ferrocenaminosäure unter Bildung von Oligoferrocen-Peptiden geknüpft werde

Versuche zur Herstellung eines einfaches Modellsystems der ATP-Synthase: die lichtgetriebene Kondensation von Vanadaten

Durch die Darstellung der photoschaltbaren Azoverbindung 4,4´-Azo-bis(benzyl-1,4,7,10-tetraazacyclododecan)konnten in dieser Arbeit wichtige Etappenziele auf dem Weg zur artifiziellen Synthese von ATP bzw. Pyrophosphatestern durch die Verschiebung des Gleichgewichts von Oxovanadiumverbindungen (V1,V2 und V4) erreicht werden. Die Ergebnisse zeigen eine deutliche reversible Veränderung der Verhältnisse der Vanadatspezies durch die photochemisch induzierte Isomerisierung des Zinkperchloratkomplexes des Azobenzolderivats 11. Dabei konnte zum ersten Mal eine Verschiebung des Gleichgewichtes von derartigen Azobenzolen zu fast 90 % auf die Seite des cis-Isomers erreicht werden. Auf dem Weg zur Synthese eines Azobenzols mit schaltbarer antiferromagnetischer Kopplung zweier gebundener Übergangsmetallzentren wurden grundlegende Untersuchungen zur Komplexierung von Nickel(II)-Salzen mit Cyclen (10) durchgeführt. Dabei wurde der noch unbekannte paramagnetische sandwichartige Komplex von Nickel(II) mit zwei Cycleneinheiten dargestellt. Der Nickelkomplex des azoverbrückten Cyclens 11, bildet in Lösung allerdings keine solche Struktur, weder in der cis-, noch in der trans-Konfiguration. Des Weiteren wurden die nicht cyclischen Liganden N,N-Di(2-pyridylmethyl)-4-aminoanilin (117), 4-Nitro-2-N-(pyridin-2-ylmethyl)benzol-1,2-diamin (129) und 4-Nitro-N,N´-di(pyridin-2-ylmethyl)-benzol-1,2-diamin (120) als Precursor für eine Azokupplung für die Komplexierung von Nickel(II) und Zink(II) synthetisiert und an ihnen erste Messungen zur Bestimmung der Komplexstöchiometrie und Komplexassoziationskonstanten gemacht. Die viel versprechenden Ergebnisse für 120 und 129 können für weitere Untersuchungen genutzt werden. Die Untersuchungen zur Bestimmung des Isomerisierungsmechanismus von Azobenzolen in Kooperation mit der Arbeitsgruppe Temps wurden an Verbindung 11,12-Dihydro-dibenzo[c,g][1,2]diazocin (12) durchgeführt. Ein konzertierter Inversions- oder ein Rotationsmechanismus sind durch die Molekülgeometrie auszuschließen. Die bei den zeitaufgelösten Fluoreszenzmessungen bestimmten sehr kurzen Abklingzeiten und die geringe Fluoreszenzquantenausbeute deuten darauf hin, dass der Pfad der Isomerisierung über eine konische Durchschneidung der Potentialflächen des S0- und S1-Zustandes abläuft. Daher kann bis jetzt keine weitere Aussage über den Mechanismus gemacht werden. In der nächsten Zukunft werden Transientenmessungen durchgeführt, die weiteren Aufschluss geben werden