Sensitivity analysis approaches for incomplete longitudinal data in a multi-centre clinical trial

The first major contribution of the thesis is the development of sensitivity analysis strategy for dealing with incomplete longitudinal data. The second important contribution is setting up of simulation experiment to evaluate the performance of some of the sensitivity analysis approaches. The third contribution is that the thesis offers recommendations on which sensitivity analysis strategy to use and in what circumstance. It is recommended that when drawing statistical inferences in the presence of missing data, methods of analysis based on plausible scientific assumptions should be used. One major issue is that such assumptions cannot be verified using the data at hand. In order to verify these assumptions, sensitivity analysis should be performed to investigate the robustness of statistical inferences to plausible alternative assumptions about the missing data. The thesis implemented various sensitivity analysis strategies to incomplete longitudinal CD4 count data in order to investigate the effect of tuberculosis pericarditis (TBP) treatment on CD4 count changes over time. The thesis achieved the first contribution by formulating primary analysis (which assume that the data are missing at random) and then conducting sensitivity analyses to assess whether statistical inferences under the primary analysis model are sensitive to models that assume that the data are not missing at random. The second contribution was achieved via simulation experiment involving formulating hypotheses on how sensitivity analysis strategies would performed under varying rate of missing values and model mis-specification (when the model is mis-specified). The third contribution was achieved based on our experience from the development and application of the sensitivity analysis strategies as well as the simulation experiment. Using the CD4 count data, we observed that statistical inferences under the primary analysis formulation are robust to the sensitivity analyses formulations, suggesting that the mechanism that generated the missing CD4 count measurements is likely to be missing at random. The results also revealed that TBP does not interact with the HIV/AIDS treatment and that TBP treatment had no significant effect on CD4 count changes over time. We have observed in our simulation results that the sensitivity analysis strategies produced unbiased statistical inferences except when a strategy is inappropriately applied in a given trial setting and also, when a strategy is mis-specified. Although the methods considered were applied to data in the IMPI trial setting, these methods can also be applied to clinical trials with similar settings. A sensitivity analysis strategy may not necessarily give bias results because it has been mis-specified, but it may also be that it has been applied in a wrongly defined trial setting. We therefore strongly encourage analysts to carefully study these sensitivity analysis frameworks together with a clearly and precise definition of the trial objective in order to decide on which sensitivity analysis strategy to use

Drug survival and effectiveness in psoriatic patients treated with biological agent for the first time

Υπόβαθρο: Μακροχρόνια δεδομένα καθημερινής κλινικής πράξης αποκλειστικά σε ψωριασικούς ασθενείς που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν βιολογικό παράγοντα έχουν χρησιμοποιηθεί σπάνια για την ταυτοποίηση προγνωστικών παραγόντων της επιβίωσης φαρμάκου. Στόχοι: Ο κύριος σκοπός ήταν η σύγκριση της μακροχρόνιας επιβίωσης ανάμεσα στο ustekinumab(UST) (IL-12/23 ανταγωνιστής) και τα etanercept(ETN), infliximab(INF) και adalimumab(ADL) (αντι-TNF παράγοντες). Δευτερεύον στόχος ήταν η αξιολόγηση προγνωστικών παραγόντων της επιβίωσης φαρμάκου και η ανάλυση σε υπο-ομάδες για την ψωριασική αρθρίτιδα. Μέθοδοι: Δεδομένα από 12 έτη εξήχθησαν αναδρομικά από μία μονοκεντρική προοπτική κοορτή ψωριασικών ασθενών που δεν έχουν λάβει στο παρελθόν βιολογικό παράγοντα στην καθημερινή κλινική πράξη. Χρησιμοποιήθηκαν καμπύλες επιβίωσης Kaplan-Meier, log-rank έλεγχοι και πολυπαραγοντική Cox παλινδρόμηση με διόρθωση συγχυτικών παραγόντων. Η μέθοδος backward selection αξιοποιήθηκε για την ταυτοποίηση προγνωστικών παραγόντων της επιβίωσης φαρμάκου. Για την ανάλυση σε υπο-ομάδες χρησιμοποιήθηκε όρος αλληλεπίδρασης και για την επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων της παλινδρόμησης εφαρμόστηκε η μέθοδος multiple imputations(MICE). Αποτελέσματα: 134 ασθενείς συμπεριλήφηκαν; ETN=58, INF=21, ADL=30, UST=25. Έναρξη της θεραπείας κατά/μετά το 2009 έκανε το 70.8% της κοορτής, όταν όλοι οι βιολογικοί παράγοντες υπήρχαν στην αγορά. Τα ποσοστά επιβίωσης φαρμάκου είναι υψηλότερα για το UST μετά από 1 (UST=82.6%,ETN=64%,INF=52.4%,ADL=51.9%) και 3 έτη (UST=47.8%,ETN=26%,INF=42.9%,ADL=22.2%). Το INF παρουσιάζει καλύτερα αποτελέσματα από τα ETN και ADL καθώς αυξάνεται η διάρκεια της αγωγής. Το UST έχει την πιο μακρά διάμεση επιβίωση φαρμάκου (25th τεταρτημόριο=2.38 έτη). Ανάμεσα στους αντι-TNF παράγοντες, το INF έχει την πιο μακρά διάμεση επιβίωση φαρμάκου (3.13 έτη), ακολουθούμενο από το ETN (1.92 έτη) και το ADL (1 έτος). Σε σύγκριση με το UST, οι ασθενείς σε ETN (HR=4.57 95%CI:1.55,13.43), ADL (HR=3.85 95%CIs:1.29,11.49) ή INF (HR=3.46 95%CIs:1.10,10.86) βρίσκονταν σε σημαντικά μεγαλύτερο κίνδυνο να σταματήσουν τη θεραπεία, ελέγχοντας για το φύλο, ηλικία, έναρξη της αγωγής κατά/μετά το 2009 και το BMI. Η συνύπαρξη της ψωριασικής αρθρίτιδας δεν προκάλεσε κάποια σημαντική επίδραση υπο-ομάδων (lr-test:p-value=0.063). σημαντικός προγνωστικός παράγοντας της επιβίωσης φαρμάκου ήταν η ταυτόχρονη χρήση methotrexate (HR=0.4 95%CI: 0.16,1.02). Η cyclosporine ήταν αρνητικός προγνωστικός παράγοντας της επιβίωσης φαρμάκου (HR=4.65 95%CI: 1.27,17.04). Οι ασθενείς στην υψηλότερη κατηγορία BMI [40,50)kg/m2 ήταν σε μεγαλύτερο κίνδυνο να σταματήσουν τη θεραπεία (HR=10.71 95%CI: 2.46,46.65). Συμπεράσματα: Η πιο μακρά επιβίωση φαρμάκου, διορθωμένη για συγχυτικόυς παράγοντες, παρατηρήθηκε για το UST, με τα INF, ADL και ETN να ακολουθούν. Η methotrexate είναι ένας θετικός παράγοντας για πιο μακρά επιβίωση φαρμάκου, ενώ η cyclosporine και το υψηλό BMI είναι αρνητικοί.Background: Long-term data restricted to biologic-naive psoriatic patients in daily praxis have rarely been used for the identification of predictors for drug survival. Objectives: The main objective was to compare long-term drug survival among ustekinumab(UST) (IL-12/23 antagonist) and etanercept(ETN), infliximab(INF) and adalimumab(ADL) (anti-TNF agents). Secondary aim was the assessment of predictors for the drug survival and the subgroup analysis for psoriatic arthritis. Methods: Data from 12 years were extracted retrospectively from a single-centre prospective cohort of biologic-naive psoriatic patients in daily praxis. Kaplan-Meier survival curves, log-rank tests and multivariate Cox regression analysis with confounder correction were performed. Backward selection was used for the identification of predictors for drug survival. Interaction was used for the subgroup analysis and multiple imputations(MICE) for the verification of the regression results. Results: 134 patients were included; ETN=58, INF=21, ADL=30, UST=25. Initiation of therapy during/after 2009 made the 70.8% of the cohort, when all biologicals were in market. The drug survival rates are higher for UST after 1 (UST=82.6%,ETN=64%,INF=52.4%,ADL=51.9%) and 3 years (UST=47.8%,ETN=26%, INF=42.9%,ADL=22.2%). INF performs better than ETN and ADL as the time of treatment increases. UST has the longest median drug survival (25thquantile=2.38 yrs). Among the anti-TNF factors, INF has the longest median drug survival (3.13 yrs), followed by ETN (1.92 yrs) and ADL (1year). As compared to UST, patients on ETN (HR=4.57 95%CI:1.55,13.43), ADL (HR=3.85 95%CIs:1.29,11.49) or INF (HR=3.46 95%CIs:1.10,10.86) were in significantly greater risk to discontinue therapy, while adjusting for gender, age, initiation of treatment during/after 2009 and BMI. Presence of psoriatic arthritis did not cause a significant subgroup effect (lr-test:p-value=0.063). Significant positive predictor of drug survival was the concomitant use of methotrexate (HR=0.4 95%CI: 0.16,1.02). Cyclosporine was a negative predictor of drug survival (HR=4.65 95%CI: 1.27,17.04). Patients in the highest BMI category [40,50)kg/m2 were in greater risk to discontinue therapy (HR=10.71 95%CI: 2.46,46.65). Conclusions: The longest drug survival corrected for confounders was observed for UST, followed by INF, ADL and ETN. Methotrexate is a positive determinant of longer biological drug survival, whereas cyclosporine and higher BMI are negative