Prise de poids iatrogène et gestion à l'officine

La prise de poids résulte de la perturbation d'un ou plusieurs mécanismes intervenant dans la régulation de la masse corporelle. De nombreux médicaments peuvent être responsables d'un gain pondéral par quatre mécanismes principaux : une augmentation des prises alimentaires, une diminution de la dépense énergétique, une rétention hydrosodée et une dysrégulation métabolique. Cette iatrogénie médicamenteuse concerne principalement les antipsychotiques, les antidépresseurs, les antiépileptiques, certains antidiabétiques oraux et l'insuline, les corticoïdes ainsi que certains antimigraineux et antihypertenseurs. Des idées fausses circulent cependant, notamment sur la responsabilité des traitements hormonaux dont l'effet significatif sur le poids n'a pas été démontré. Après constatations de l'inexistence d'une méthodologie de prise en charge des prises de poids iatrogènes médicamenteuses, nous avons voulu proposer des mesures alternatives pour chaque médicament incriminé, afin d'aider le prescripteur dans le choix d'une molécule à moindre risque de gain pondéral. Cependant, notre travail ne tient pas compte de l'efficience du traitement substitutif dont seul le médecin peut être juge. Ainsi lorsque le traitement doit être maintenu, le pharmacien devient un acteur de première ligne pour informer, prévenir et gérer le risque iatrogène.GRENOBLE1-BU Médecine pharm. (385162101) / SudocSudocFranceF

Immunoprophylaxie des cancers colorectaux par des glucides indigestibles fermentables : études chez la souris Min

Certaines fibres alimentaires réduiraient l'apparition des cancers colorectaux mais l'hypothèse reste controversée. Un des mécanismes fait intervenir la production par fermentation de butyrate. Nous avons testé deux fibres butyrogènes chimiquement différentes (fructo-oligosaccharides à chaîne courte scFOS, et amidon résistant) versus une fibre faiblement productrice de butyrate (son de blé désamidonné) chez la souris Min, un modèle de carcinogenèse intestinale spontanée. Seul le régime scFOS réduisait le nombre de tumeurs coliques et stimulait l'immunité locale. La nature chimique de la fibre ou bien les propriétés prébiotiques des scFOS (ils favorisent la croissance de bactéries lactiques qui agiraient sur la réaction immunitaire) sont donc impliquées. Deux autres types d'amidons résistants réduisaient le nombre de petites tumeurs. L'addition de bifidobactéries à l'un de ces deux régimes réduisait le nombre de petites tumeurs, mais augmentait celui de grosses tumeurs illustrant le concept de modulation par l'immunogénicité de la dualité immunofacilitation surveillance. La déplétion en lymphocytes T associée au régime scFOS doublait le nombre de tumeurs par rapport aux souris immunocompétentes. Le régime scFOS diminuait l'expression du récepteur à l'IL2 à la surface des lymphocytes intra-épithéliaux (LIE) suggérant la mise en anergie temporaire du système immunitaire, mais pouvant aussi signifier l'implication d'une autre voie d'activation des LIE. Enfin, pour mettre en place une modélisation des intéractions lympho-épithéliales, nous avons croisé des souris C57BL6 et Min avec la souris transgénique Immortomouse et isolé à partir de primo-cultures de muqueuses des lignées cellulaires conditionnellement immortalisées saines et mutées sur Apc. Ce modèle permettra d'étudier en co-culture sur filtre, l'influence des glucides indigestibles et de leurs produits de fermentation sur les interactions lympho-épithéliales au cours de la carcinogenèse

Les lipides et les cancers urologiques - approches épidémiologiques. L’importance du temps immortel

Objectif: Définir l’effet des lipides et du traitement de la dyslipidémie sur les cancers de la prostate et de la vessie en utilisant différents devis d’étude et en tenant compte de la présence de plusieurs biais, particulièrement le biais du temps immortel. Devis: Le premier volet utilise un devis rétrospectif de type cas témoins. Un questionnaire semi-quantitatif de fréquence de consommation alimentaire validé a été utilisé. Le génotype COX2 de neuf polymorphisme nucléotidique unique (SNP) a été mesuré avec une plateforme Taqman. Des modèles de régression logistique non conditionnelle ont été utilisés pour comparer le risque de diagnostic d’un cancer de la prostate et l’interaction. Le deuxième volet utilise un devis rétrospectif de type cohorte basée sur les données administratives de la Régie de l’assurance-maladie du Québec (RAMQ). Des modèles de régression de Cox ont été employés pour mesurer l’association entre les statines et l’évolution du cancer de la vessie. Le troisième volet, porte un regard méthodologique sur le biais du temps immortel en examinant sa présence dans la littérature oncologique. Son importance est illustrée avec les données de la cohorte du deuxième volet, et les méthodes de correction possibles son appliquées. Résultats: L’étude du premier volet démontre qu’une diète riche en acides gras oméga-3 d’origine marine était fortement associée à un risque diminué de cancer de la prostate agressif (p<0.0001 pour la tendance). Le ratio de cote pour le cancer de la prostate du quartile supérieur d’oméga-3 était de 0.37 (IC 95% = 0.25 à 0.54). L’effet diététique était modifié par le génotype COX-2 SNP rs4648310 (p=0.002 pour l’interaction). En particulier, les hommes avec faible apport en oméga-3 et la variante rs4648310 avait un risque accru de cancer de la prostate (ratio de cote = 5.49, IC 95%=1.80 à 16.7), effet renversé par un apport en oméga-3 plus grand. L’étude du deuxième volet a observé que l’utilisation de statines est associée à une diminution du risque de progression du cancer de la vessie (risque relatif = 0.44, IC 95% = 0.20 à 0.96, p=0.039). Cette association était encore plus forte pour le décès de toute cause (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). L’effet des statines semble être dose-dépendant. L’étude du troisième volet démontre que le biais du temps immortel est fréquent et important dans les études épidémiologiques oncologiques. Il comporte plusieurs aspects dont certains sont mieux prévenus au stade du choix du devis d’étude et différentes méthodes statistiques permettent un contrôle de ce biais. Conclusion: 1) Une diète riche en oméga-3 aurait un effet protecteur pour le cancer de la prostate. 2) L’utilisation de statines aurait un effet protecteur sur la progression du cancer non invasif de la vessie. Les lipides semblent avoir un effet sur les cancers urologiques.Purpose: To define the effects of dietary lipids and of treatment of dyslipidemia with statins on prostate and bladder cancers, using different epidemiologic study designs and accounting for biases, particularly immortal time bias. Study Design: The first part used a retrospective a case-control study design. Diet was assessed with a semi-quantitative food frequency questionnaire, and nine COX-2 tag single nucleotide polymorphisms (SNPs) were genotyped. We used logistic regression models to estimate odds ratios (ORs), 95% confidence intervals (CIs), and p-values for association and interaction. The second part used a retrospective cohort study design based on administrative databases of Québec, Canada. Cox regression models were used to measure association between statin use and bladder cancer evolution. The third part focuses on the immortal time bias by describing its presence in the oncologic literature. The importance of this bias is illustrated with data from the cohort used in the second part and statistical correction methods are applied. Results: The first part showed that an increasing intake of omega-3 fatty acids of marine origin was strongly associated with a decreased risk of aggressive prostate cancer (trend p<=0.0001). The OR (95% CI) for prostate cancer comparing the highest to the lowest quartile of omega-3 intake was of 0.37 (0.25 – 0.54). The dietary effect was modified by the rs4648310 COX-2 SNP (interaction p=0.02). This reflected the observation that men with low marine omega-3 intake and the variant rs4648310 SNP had an increased risk of disease (OR = 5.49; 95% CI: 1.80-16.7), which was reversed by increasing intake of marine omega-3. The second part showed that statin use was associated with a decreased risk of bladder cancer progression (HR = 0.44, 95% CI = 0.20 to 0.96, p=0.0388). The inverse association was even stronger for risk of mortality from all causes (HR = 0.57, 95% CI = 0.43 to 0.76, p=0.0001). The statin use effect appears dose-dependent. The third part showed that the immortal time bias is frequent and important in many epidemiological studies in oncology. It has many aspects and some of these are better prevented at time of study design selection. Various statistical methods also allowed control of this bias. Conclusion. 1) Dietary omega-3 appears to decrease prostate cancer risk. 2) Statin use appears to decrease risk of bladder cancer progression. Lipids seem to have an effect on urological cancers

Étude comparative randomisée de l’efficacité et de l’impact sur la prise de décision clinique en médecine familiale de deux moteurs de recherche médicaux : InfoClinique et TRIP Database

Cette étude randomisée visait à comparer l’efficacité et l’impact sur le processus de décision clinique en médecine familiale de deux moteurs de recherche médicaux : InfoClinique et TRIP Database. Quinze résidents en médecine familiale ont répondu à 20 questions cliniques portant sur des interventions thérapeutiques ou préventives avant et après une recherche initiée au hasard avec InfoClinique ou TRIP Database. En plus de donner les réponses aux questions cliniques, les participants ont rempli des questionnaires en ligne pour évaluer l’impact du moteur de recherche sur le processus de prise de décision. L’efficacité à trouver une réponse correcte aux questions et l’impact des informations trouvées sur le processus de prise de décision clinique ont été similaires à la suite de la recherche initiée avec InfoClinique et TRIP Database. La proportion de réponses correctes observée avant la recherche (25%) a augmenté de façon importante et similaire après la recherche initiale avec les deux moteurs de recherche passant à 63%. Le choix d’utiliser l’un ou l’autre des moteurs de recherche pourrait reposer sur des préférences ergonomiques, géographiques ou linguistiques

Conséquences de la survenue du cancer sur les parcours professionnels : une analyse sur données médico-administratives

Ce rapport étudie les effets à court et moyen termes de la survenue d’un cancer sur l’emploi et l’activité. Il utilise la base de données Hygie, produite par l’Irdes à partir des données administra-tives de la Caisse nationale de l’Assurance maladie et de la Caisse nationale d’assurance vieillesse. Hygie permet de reconstituer la carrière de l’individu ainsi que les événements de santé. Une première partie exploite la dimension rétrospective liée à la carrière et confirme l’effet pénali-sant du cancer sur l’activité et l’augmentation des arrêts maladie. Les résultats d’un modèle de double différence avec appariement exact montrent la persistance des effets de la maladie sur l’éloignement du marché du travail, la probabilité d’être employé au moins un trimestre dans l’année diminuant jusqu’à un horizon de cinq ans. Nous mesurons également l’effet des douze cancers les plus prévalents dans la base Hygie et de maladies chroniques ayant un impact potentiel sur le marché du travail. Les effets les plus marqués sont relatifs au cancer du poumon et des bronches, à la schizophrénie et au VIH. Les maladies chroniques autres que le cancer ont des effets nettement plus atténués probablement parce que leurs traitements au long cours améliorent la qualité de vie. Une seconde partie exploite la dimension panel de l’échantillon pour étudier les transitions profes-sionnelles consécutives au diagnostic de cancer. Elle montre que la population touchée rencontre de grandes difficultés pour rester dans l’emploi, ou y retourner. Ces difficultés sont accentuées pour les salariés débutants ou ayant connu une carrière peu stable, ou marquée par des arrêts maladie signifi-catifs. De plus, les séquelles des soins induisent un passage plus fréquent vers le chômage et l’inactivité au détriment de l’emploi. Développer les modes d’accompagnement professionnel pour des personnes dont les carrières ont été plus heurtées, et dont le statut socioprofessionnel est moins protecteur, serait donc une des pistes d’amélioration de leurs conditions de vie

Amélioration des résultats de la thérapie cellulaire hépatique : Développement d’une nouvelle méthode de préparation du foie receveur et développement d’une source cellulaire alternative aux hépatocytes

Hepatocyte transplantation has been proposed as an alternative to orthotopic liver transplantation to treat metabolic liver diseases. This approach requires preconditioning of the host liver to enhance engraftment of transplanted hepatocytes. Different methods are currently used in preclinical models: partial hepatectomy, portal ligature or embolization, and radiotherapy or chemotherapeutic drugs. However, these methods carry high risks of complications and are problematic for use in clinical practice. Here, we developed an innovative method called volumetric (distal, partial and random) portal embolization (EPV), which preserves total liver volume.METHODS: Embolization was performed in the portal trunk of C57BL6 adult mice with polyester microspheres, to ensure a bilateral and distal distribution. The repartition of microspheres was studied by angiographic and histological analysis. Liver regeneration was evaluated by Ki67 labeling. Optimal conditions for EPV were determined and the resulting regeneration was compared with that following partial hepatectomy (70%). Labeled adult hepatocytes were then transplanted and engraftment was compared between embolized (n=19) and non embolized mice (n=8). Engraftment was assessed in vivo and histologically by tracking labeled cells at day 5. RESULTS: The best volumetric embolization conditions, which resulted in the regeneration of 5% of total liver, were 8x106 10µm microspheres infused with a 29 G needle directly into the portal trunk at 3.3ml/s. In these conditions, transplanted hepatocytes engraftment was significantly higher than in control conditions (3 vs 0.65%). CONCLUSIONS: EPV is a new, minimally invasive and efficient technique to prepare the host liver for cell transplantation.La transplantation d’hépatocytes dans le foie est un procédé séduisant pour corriger la fonction hépatique et permettre peut-être d’éviter la transplantation d’organe. Actuellement, la greffe de cellules hépatiques a été envisagée pour corriger le déficit métabolique des patients ayant une maladie hépatique métabolique héréditaire, dont le foie est par ailleurs normal. Les résultats des essais cliniques d’allotransplantation ou d’autotransplantation d'hépatocytes génétiquement modifiés montrent une prise de greffe insuffisante et, dans la plupart des études, un effet thérapeutique transitoire. Ces résultats ont incité à développer des modèles animaux précliniques pour tester des procédés facilitant la prise de greffe. L’intégration des hépatocytes dans les travées hépatocytaires et leur prolifération permet de préparer le foie à greffer par stimulation de la régénération hépatique. Ces deux procédés sont aujourd'hui utilisés en routine dans ces modéles expérimentaux: l’hépatectomie partielle ou l’embolisation portale. Néanmoins, ces deux techniques de stimulation de la régénération hépatique sont difficilement applicables à la pratique clinique car la résection chirurgicale du foie comporte des risques majeurs et l’embolisation portale "classique", c’est-à-dire l’obstruction des grosses veines sectorielles du foie, est responsable d'une embolisation anatomique avec une atrophie ou une destruction partielle de la partie du foie embolisé. Par ces procédés, certes la régénération est stimulée à hauteur de 20% mais seulement sur une partie du volume hépatique (environ 50%) avec diminution du volume accessible à la greffe sans compter les risques liés à l'atrophie ou à la resection chirurgicale du reste du foie.Nous avons donc proposé une nouvelle approche de stimulation de la régénération hépatique chez la souris. Nous avons utilisé une embolisation portale volumétrique à l’aide de microbilles allant très loin dans tout le foie. Il s’agit donc de l’embolisation d'un pourcentage du volume global hépatique sans altération anatomique (lobe) du foie. Ainsi, les traumatismes nécessaires à la préparation du foie pour augmenter la prolifération seront mieux répartis dans la totalité du foie et devraient avoir moins de conséquences sur la fonction hépatique, contrairement à l’embolisation partielle dite anatomique. Un autre effet serait la préservation de l’accessibilité à tout le volume du foie des cellules à greffer et non plus à la partie non embolisée du foie ce qui devrait d’augmenter le nombre de cellules injectées donc transplantées par une même préparation.Nous devons encore évaluer les repercutions hépatiques à long terme (>J21) des conditions d'embolisation volumétrique à plus fort taux de régénération mais qui implique des lésions de nécrose hépatique. Avant de passer sur des modéles cliniques, une évaluation de l’embolisation volumétrique sur un animal plus gros (rat ou maquaque) avec déficit métabolique est nécéssaire. Par ailleurs, cette nouvelle préparation du foie doit être optimisée pour une application clinique à moyen terme avec des injections séquentielles de microsphères et l’utilisation de microsphères résorbables, ce qui permettrait d’obstruer plus de sinusoïdes sans accumulation du matériel dans les branches portales, et ainsi augmenter le signal de régénération.Si ces résultats se confirment, notamment chez l’animal, ce nouveau procédé permettrait d’améliorer la prise de greffe de façon significative dans l’ensemble du parenchyme hépatique et de pouvoir transplanter un plus grand nombre de cellules. L’intérêt de cette technique peu invasive la rend d’autant plus applicable chez l’homme car l’architecture du foie est préservée. De réels progrès dans la thérapie cellulaire hépatique devront permettre dans le futur de mieux traiter les patients atteints de maladies métaboliques héréditaires

Exploration des difficultés dans la prise de traitements au long cours chez le patient transplanté rénal (comment le rendre acteur de sa santé)

Le patient transplanté rénal, atteint ou non d autres maladies chroniques, est amené à prendre, tout au long de sa vie, des traitements lourds et contraignants dans le but d assurer la survie de son greffon. Aussi, la prise de traitements au long cours peut soumettre le malade à rencontrer certaines difficultés, notamment dans la prise des médicaments immunosuppresseurs. Dans le but de recueillir ces problématiques, quatorze entretiens ont été réalisés avec des patients greffés rénaux dans le service de Néphrologie-Dialyse-Transplantation au CHU d Angers au cours de l année 2012. L analyse de ces entretiens a permis de faire émerger des besoins de connaissances émanant à la fois des patients et des prescripteurs mais aussi des besoins de réévaluation des prescriptions médicales. Des besoins d ordres organisationnels, sociaux et émotionnels ont également été notés. Ce travail permet de réfléchir sur les moyens à mettre en place à l hôpital mais aussi dans les pharmacies d officine afin d aider le patient à être acteur de sa santé. Il en résulte également que l éducation thérapeutique du patient tient une place éminente dans la prise en charge de celui-ci.Renal transplant patient, achieved or not other chronic diseases, is required to take, throughout his life, heavy treatments and binding in order to ensure the survival of the graft. Also, taking long-term treatments may refer the patient to meet some difficulties, particularly in taking immunosuppressive drugs.In order to raise these issues, fourteen interviews were conducted with renal transplant patients in the Nephrology-Dialysis-Transplantation service in the University Hospital of Angers during 2012. The analysis of these interviews led to the emergence of knowledge needs from both patients and prescribers but also needs reassessment of medical prescriptions. Orders organizational needs, social and emotional were also noted. This work allows us to reflect on how to set up the hospital but also in community pharmacies to help the patient to be an actor of his health. It also follows that therapeutic patient education plays an eminent support of the latter.ANGERS-BU Médecine-Pharmacie (490072105) / SudocSudocFranceF