Forward and Backward Modelling: From Single Cells to Neural Population and Back

Some aspects of forward and backward neural modelling are discussed, showing, that the neural mass models may provide a “golden midway” between the detailed conductance based neuron models and the oversimplified models, dealing with the input–output transformations only. Our analysis combines historical perspectives and recent developments concerning neural mass models as a third option for modelling large neural populations and inclusion of detailed anatomical data into them. The current source density analysis and the geometrical assumption behind the different methods, as an inverse modelling tool for determination of the sources of the local field potential is discussed, with special attention to the recent results about source localization on single neurons. These new applications may pave the way to the emergence of a new field of micro-electric imaging

Rapid-acting antidepressants : Shared neuropharmacological mechanisms

Major depressive disorder is a common and devastating psychiatric disorder. While pharmacotherapy and psychotherapy can be effective, a significant proportion of patients remain treatment resistant. Traditional antidepressants need to be taken for several weeks or months before the therapeutic effects become evident. For treatment-resistant patients, electroconvulsive therapy (ECT) is still the most effective treatment. Postictal slowing of electroencephalogram (EEG) activity has been associated with the therapeutic effects of ECT, but the mechanistic basis of this remains poorly studied. For decades this has encouraged researchers to investigate the antidepressant effects of isoflurane anesthesia with promising, but inconsistent, results. More recently, evidence of the rapid-acting antidepressant effects of subanesthetic doses of ketamine, an N-methyl-D-aspartate receptor (NMDAR) antagonist and a dissociative anesthetic, has sparked a renewed interest in the development of novel antidepressant therapies. Another treatment to show positive results is nitrous oxide (N2O), a gaseous anesthetic with NMDAR antagonist properties. One of the proposed mechanisms of ketamine’s action is related to its ability to increase glutamatergic signaling, leading to further changes in synaptic potentiation and in the function of neuronal networks. These changes have been suggested to involve the actions of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) signaling via its receptor TrkB. Downstream of TrkB, the inhibition of glycogen synthase kinase 3β (GSK3β), the induction of mammalian target of rapamycin (mTOR) mediated protein synthesis, and the consolidation of synaptic changes have been implicated in ketamine´s actions. The first aim of this study is to investigate the molecular changes induced by isoflurane anesthesia in the adult mouse hippocampus using phosphoproteomics in the absence of a priori information. We find that brief isoflurane anesthesia induces 318 phosphorylation changes in a total of 237 proteins. While confirming the phosphorylation alterations on selected proteins, we also discover that various anesthetics, including urethane and ketamine, regulate these targets in a similar manner. In the second part, we investigate the effects of N2O on molecular signatures implicated in ketamine’s action. Findings reveal that N2O produces cortical excitation, followed by the rebound emergence of slow EEG activity following gas cessation, which coincide with the phosphorylation of TrkB, GSK3β and p70S6k (a kinase downstream of mTor). Moreover, we demonstrate that these pathways become regulated during the postictal period after flurothyl-induced seizures or during slow EEG activity induced by hypnotic agent medetomidine. Notably, medetomidine is not effective in the learned helplessness test. Finally, we investigate the dose-dependent changes induced by ketamine in TrkB signaling. An acute administration of sedative-anesthetic doses of ketamine, accompanied by increases in slow EEG activity, is found to increase the phosphorylation of the investigated pathways. These changes appear independent of ketamine’s metabolite hydroxynorketamine, an agent shown to have antidepressant-like behavioral effects in rodents.Masennus on yleinen psykiatrinen sairaus, joka aiheuttaa mittavaa inhimillistä kärsimystä ja merkittäviä yhteiskunnallisia kustannuksia. Masennusta hoidetaan farmakoterapialla, mutta moni potilaista ei saa merkittävää hyötyä lääkkeistä useiden viikkojen tai kuukausienkaan käytön jälkeen. Näille hoitoresistenteille masennuspotilaille psykiatrinen sähköhoito on yhä tehokkain hoitomuoto. Yhdeksi sähköhoidon tehoa ennustavaksi tekijäksi on esitetty kouristuksen jälkeisen aivojen hidasaaltotoiminnan lisääntymistä aivosähkökäyrässä. Ajatus kannusti tutkijoita selvittämään isofluraanilla aikaansaadun anestesian masennuslääkevaikutuksia jo vuosikymmeniä sitten, mutta tulokset jäivät epäselviksi. Tuoreemmissa tutkimuksissa on puolestaan toistettavasti havaittu N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptoreja salpaavan ketamiinin nopea masennusoireita lievittävä vaikutus. Hiljattain kliinisessä tutkimuksessa on havaittu myös NMDA-reseptoreja salpaavan typpioksiduulin (N2O) masennusoireita nopeasti lievittävä vaikutus. Isofluraanin ja typpioksiduulin vaikutusten taustalla olevat neurobiologiset mekanismit ovat kuitenkin yhä pääosin tuntemattomia. Ketamiinin vaikutusmekanismiksi on sen sijaan esitetty glutamatergisen hermovälityksen ja aivokuoren ärtyvyyden lisääntymistä, jonka on ajateltu johtavan muutoksiin synapsien ja hermosolujen toiminnassa. Näiden vaikutusten on esitetty aiheutuvan aivoperäisen hermokasvutekijän (BDNF) kohteena toimivan TrkB-reseptorin aktivaatiosta ja sitä seuraavista muutoksista glykogeenisyntaasikinaasi 3β:n toiminnassa ja rapamysiinin mekaanisen kohteen (mTOR) ohjaamassa proteiinisynteesissä. Ensimmäisessä tutkimuksessa keskityimme selvittämään isofluraanianestesian aiheuttamia molekulaarisia muutoksia hiiren hippokampuksessa, jonka tutkimisessa hyödynsimme fosfoproteomiikkaa. Havaitsimme 318 fosforylaatiomuutosta 237 eri proteiinissa. Vahvistaessamme havaittuja muutoksia valikoiduissa proteiineissa havaitsimme monien eri anesteettien, kuten uretaanin ja ketamiinin, aiheuttavan samankaltaisia muutoksia. Tutkimuksen toisessa osassa selvitimme N2O:n vaikutuksia ketamiinin säätelemiin solusignalointimekanismeihin hiiren etuaivokuorella. Ilokaasualtistuksen aikana havaittiin hermoston aktiivisuuteen liitettyjen merkkiaineiden lisääntymistä. Annostelun päätyttyä aivosähkökäyrässä havaittiin voimistunutta hidasaaltotoimintaa, jonka aikana kerätyissä aivonäytteissä havaittiin TrkB-välitteisen signaloinnin lisääntyneen. TrkB-signalointi lisääntyi myös näytteissä, jotka kerättiin flurotyylin aiheuttamien kouristuksien tai hidasaaltotoimintaa suoraan lisäävän medetomidiinin annostelun jälkeen. Medetomidiini ei kuitenkaan aiheuttanut masennuslääkkeille tyypillisiä käyttäytymisen muutoksia ns. opittu avuttomuus -mallissa. Lopuksi selvitimme ketamiinin annosriippuvaisia vaikutuksia TrkB-signalointiin hiiressä. Anesteettiset ketamiiniannokset lisäsivät aivosähkökäyrän hidasaaltotoimintaa, jonka aikana kerätyissä näytteissä havaittiin TrkB-signalointipolun aktivoituneen. Ketamiinin aiheuttamat muutokset näihin solusignalointimekanismeihin eivät näyttäisi olevan riippuvaisia sen metaboliatuotteesta hydroksinorketamiinista, jolla on esitetty olevan masennuslääkevaikutuksia koe-eläimiin. Tutkimustuloksemme viittaavat siihen, että hidasoskillaatioilla ja ketamiinin vaikutuksiin liitetyillä solusignalointimuutoksilla olisi yhteys. Lisäksi tulokset kannustavat selvittämään, ovatko aivokuoren ärtyvyys ja sitä seuraava hidasaaltotoiminnan lisääntyminen nopeavaikutteisten masennuslääkkeiden yhteinen ominaisuus