Why Is Aging a Risk Factor for Cognitive Impairment in Parkinson's Disease?—A Resting State fMRI Study

Using resting-state functional MRI (rsfMRI) data of younger and older healthy volunteers and patients with Parkinson's disease (PD) with and without mild cognitive impairment (MCI) and applying two different analytic approaches, we investigated the effects of age, pathology, and cognition on brain connectivity. When comparing rsfMRI connectivity strength of PD patients and older healthy volunteers, reduction between multiple brain regions in PD patients with MCI (PD-MCI) compared with PD patients without MCI (PD-non-MCI) was observed. This group difference was not affected by the number and location of clusters but was reduced when age was included as a covariate. Next, we applied a graph-theory method with a cost-threshold approach to the rsfMRI data from patients with PD with and without MCI as well as groups of younger and older healthy volunteers. We observed decreased hub function (measured by degree and betweenness centrality) mainly in the medial prefrontal cortex (mPFC) in older healthy volunteers compared with younger healthy volunteers. We also found increased hub function in the posterior medial structure (precuneus and the cingulate cortex) in PD-non-MCI patients compared with older healthy volunteers and PD-MCI patients. Hub function in these posterior medial structures was positively correlated with cognitive function in all PD patients. Together these data suggest that overlapping patterns of hub modifications could mediate the effect of age as a risk factor for cognitive decline in PD, including age-related reduction of hub function in the mPFC, and recruitment availability of the posterior medial structure, possibly to compensate for impaired basal ganglia function

Mapping genome-wide neuropsychiatric mutation effects on functional brain connectivity : c opy number variants delineate dimensions contributing to autism and schizophrenia

Les recherches menées pour comprendre les troubles du spectre autistique (TSA) et la schizophrénie (SZ) ont communément utilisé une approche dite descendante, partant du diagnostic clinique pour investiguer des phénotypes intermédiaires cérébraux ainsi que des variations génétiques associées. Des études transdiagnostiques récentes ont remis en question ces frontières nosologiques, et suggèrent des mécanismes étiologiques imbriqués. L’approche montante propose de composer des groupes de porteurs d’un même variant génétique afin d’investiguer leur contribution aux conditions neuropsychiatriques (NPs) associées. Les variations du nombre de copies (CNV, perte ou gain d’un fragment d’ADN) figurent parmi les facteurs biologiques les plus associés aux NPs, et sont dès lors des candidats particulièrement appropriés. Les CNVs induisant un risque pour des conditions similaires, nous posons l’hypothèse que des classes entières de CNVs convergent sur des dimensions d’altérations cérébrales qui contribuent aux NPs. L’imagerie fonctionnelle au repos (rs-fMRI) s’est révélée un outil prometteur en psychiatrie, mais presqu’aucune étude n’a été menée pour comprendre l’impact des CNVs sur la connectivité fonctionnelle cérébrale (FC). Nos objectifs étaient de: 1) Caractériser l’effet des CNVs sur la FC; 2) Rechercher la présence des motifs conférés par ces signatures biologiques dans des conditions idiopathiques; 3) Tester si la suppression de gènes intolérants à l’haploinsuffisance réorganise la FC de manière indépendante à leur localisation dans le génome. Nous avons agrégé des données de rs-fMRI chez: 502 porteurs de 8 CNVs associées aux NPs (CNVs-NP), de 4 CNVs sans association établie, ainsi que de porteurs de CNVs-NPs éparses; 756 sujets ayant un diagnostic de TSA, de SZ, ou de trouble déficitaire de l’attention/hyperactivité (TDAH), et 5377 contrôles. Les analyses du connectome entier ont montré un effet de dosage génique positif pour les CNVs 22q11.2 et 1q21.1, et négatif pour le 16p11.2. La taille de l’effet des CNVs sur la FC était corrélée au niveau de risque psychiatrique conféré par le CNV. En accord avec leurs effets sur la cognition, l’effet des délétions sur la FC était plus élevé que celui des duplications. Nous avons identifié des similarités entre les motifs cérébraux conférés par les CNVs-NP, et l’architecture fonctionnelle des individus avec NPs. Le niveau de similarité était associé à la sévérité du CNV, et était plus fort avec la SZ et les TSA qu’avec les TDAH. La comparaison des motifs conférés par les délétions les plus sévères (16p11.2, 22q11.2) à l’échelle fonctionnelle, et d’expression génique, nous a confirmé l’existence présumée de relation entre les mutations elles-mêmes. À l’aide d’une mesure d’intolérance aux mutations (pLI), nous avons pu inclure tous les porteurs de CNVs disponibles, et ainsi identifier un profil d’haploinsuffisance impliquant le thalamus, le cortex antérieur cingulaire, et le réseau somato-moteur, associé à une diminution de mesure d’intelligence générale. Enfin, une analyse d’exploration factorielle nous a permis de confirmer la contribution de ces régions cérébrales à 3 composantes latentes partagées entre les CNVs et les NPs. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans la compréhension des mécanismes polygéniques à l’oeuvre dans les maladies mentales, ainsi que des effets pléiotropiques des CNVs.Research on Autism Spectrum Disorder (ASD) and schizophrenia (SZ) has mainly adopted a ‘top-down’ approach, starting from psychiatric diagnosis, and moving to intermediate brain phenotypes and underlying genetic factors. Recent cross-disorder studies have raised questions about diagnostic boundaries and pleiotropic mechanisms. By contrast, the recruitment of groups based on the presence of a genetic risk factor allows for the investigation of molecular pathways related to a particular risk for neuropsychiatric conditions (NPs). Copy number variants (CNVs, loss or gain of a DNA segment), which confer high risk for NPs are natural candidates to conduct such bottom-up approaches. Because CNVs have a similar range of adverse effects on NPs, we hypothesized that entire classes of CNVs may converge upon shared connectivity dimensions contributing to mental illness. Resting-state functional MRI (rs-fMRI) studies have provided critical insight into the architecture of brain networks involved in NPs, but so far only a few studies have investigated networks modulated by CNVs. We aimed at 1) Delineating the effects of neuropsychiatric variants on functional connectivity (FC), 2) Investigating whether the alterations associated with CNVs are also found among idiopathic psychiatric populations, 3) Testing whether deletions reorganize FC along general dimensions, irrespective of their localization in the genome. We gathered rsfMRI data on 502 carriers of eight NP-CNVs (high-risk), four CNVs without prior association to NPs as well as carriers of eight scarcer NP-CNVs. We also analyzed 756 subjects with idiopathic ASD, SZ, and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), and 5,377 controls. Connectome-wide analyses showed a positive gene dosage effect for the 22q11.2 and 1q21.1 CNVs, and a negative association for the 16p11.2 CNV. The effect size of CNVs on relative FC (mean-connectivity adjusted) was correlated with the known level of NP-risk conferred by CNVs. Consistent with results on cognition, we also reported that deletions had a larger effect size on FC than duplications. We identified similarities between high-risk CNV profiles and the connectivity architecture of individuals with NPs. The level of similarity was associated with mutation severity and was strongest in SZ, followed by ASD, and ADHD. The similarity was driven by the thalamus, and the posterior cingulate cortex, previously identified as hubs in transdiagnostic psychiatric studies. These results raised questions about shared mechanisms across CNVs. By comparing deletions at the 16p11.2 and 22q11.2 loci, we identified similarities at the connectivity, and at the gene expression level. We extended this work by pooling all deletions available for analysis. We asked if connectivity alterations were associated with the severity of deletions scored using pLI, a measure of intolerance to haploinsufficiency. The haploinsufficiency profile involved the thalamus, anterior cingulate cortex, and somatomotor network and was correlated with lower general intelligence and higher autism severity scores in 3 unselected and disease cohorts. An exploratory factor analysis confirmed the contribution of these regions to three latent components shared across CNVs and NPs. Our results open new avenues for understanding polygenicity in psychiatric conditions, and the pleiotropic effect of CNVs on cognition and on risk for neuropsychiatric disorders

Dealing with heterogeneity in the prediction of clinical diagnosis

Le diagnostic assisté par ordinateur est un domaine de recherche en émergence et se situe à l’intersection de l’imagerie médicale et de l’apprentissage machine. Les données médi- cales sont de nature très hétérogène et nécessitent une attention particulière lorsque l’on veut entraîner des modèles de prédiction. Dans cette thèse, j’ai exploré deux sources d’hétérogénéité, soit l’agrégation multisites et l’hétérogénéité des étiquettes cliniques dans le contexte de l’imagerie par résonance magnétique (IRM) pour le diagnostic de la maladie d’Alzheimer (MA). La première partie de ce travail consiste en une introduction générale sur la MA, l’IRM et les défis de l’apprentissage machine en imagerie médicale. Dans la deuxième partie de ce travail, je présente les trois articles composant la thèse. Enfin, la troisième partie porte sur une discussion des contributions et perspectives fu- tures de ce travail de recherche. Le premier article de cette thèse montre que l’agrégation des données sur plusieurs sites d’acquisition entraîne une certaine perte, comparative- ment à l’analyse sur un seul site, qui tend à diminuer plus la taille de l’échantillon aug- mente. Le deuxième article de cette thèse examine la généralisabilité des modèles de prédiction à l’aide de divers schémas de validation croisée. Les résultats montrent que la formation et les essais sur le même ensemble de sites surestiment la précision du modèle, comparativement aux essais sur des nouveaux sites. J’ai également montré que l’entraînement sur un grand nombre de sites améliore la précision sur des nouveaux sites. Le troisième et dernier article porte sur l’hétérogénéité des étiquettes cliniques et pro- pose un nouveau cadre dans lequel il est possible d’identifier un sous-groupe d’individus qui partagent une signature homogène hautement prédictive de la démence liée à la MA. Cette signature se retrouve également chez les patients présentant des symptômes mod- érés. Les résultats montrent que 90% des sujets portant la signature ont progressé vers la démence en trois ans. Les travaux de cette thèse apportent ainsi de nouvelles con- tributions à la manière dont nous approchons l’hétérogénéité en diagnostic médical et proposent des pistes de solution pour tirer profit de cette hétérogénéité.Computer assisted diagnosis has emerged as a popular area of research at the intersection of medical imaging and machine learning. Medical data are very heterogeneous in nature and therefore require careful attention when one wants to train prediction models. In this thesis, I explored two sources of heterogeneity, multisite aggregation and clinical label heterogeneity, in an application of magnetic resonance imaging to the diagnosis of Alzheimer’s disease. In the process, I learned about the feasibility of multisite data aggregation and how to leverage that heterogeneity in order to improve generalizability of prediction models. Part one of the document is a general context introduction to Alzheimer’s disease, magnetic resonance imaging, and machine learning challenges in medical imaging. In part two, I present my research through three articles (two published and one in preparation). Finally, part three provides a discussion of my contributions and hints to possible future developments. The first article shows that data aggregation across multiple acquisition sites incurs some loss, compared to single site analysis, that tends to diminish as the sample size increase. These results were obtained through semisynthetic Monte-Carlo simulations based on real data. The second article investigates the generalizability of prediction models with various cross-validation schemes. I showed that training and testing on the same batch of sites over-estimates the accuracy of the model, compared to testing on unseen sites. However, I also showed that training on a large number of sites improves the accuracy on unseen sites. The third article, on clinical label heterogeneity, proposes a new framework where we can identify a subgroup of individuals that share a homogeneous signature highly predictive of AD dementia. That signature could also be found in patients with mild symptoms, 90% of whom progressed to dementia within three years. The thesis thus makes new contributions to dealing with heterogeneity in medical diagnostic applications and proposes ways to leverage that heterogeneity to our benefit

Intégration et topographie fonctionnelles : l'influence de la cécité précoce

L’organisation fonctionnelle du cerveau humain montre une similarité interindividuelle remarquable et robuste, suggérant que sa structure fonctionnelle est innée. Cependant, cette observation n’est pas sans équivoques, le cerveau est aussi plastique : son organisation peut être influencée par des évènements survenant tôt dans la vie. Parmi les plus marquants, on retrouve la perte de vision précoce ou congénitale. En effet, il a été démontré à plusieurs reprises que, chez les personnes non-voyantes, les régions habituellement dédiées à la vision (ex. : lobes occipitaux) se réorganisent afin d’analyser des stimuli auditifs et tactiles. Les plus récentes études chez les non-voyants se sont intéressées à la relation entre la réorganisation des lobes occipitaux et les deux principes organisateurs fondamentaux du cerveau : la localisation fonctionnelle et l’intégration fonctionnelle. Le premier signifie que des fonctions spécifiques mobilisent des régions circonscrites du cerveau, tandis que le second signifie que les régions du cerveau communiquent entre elles afin de créer un tout cohérent. Toutefois, l’ampleur de l’effet de la cécité sur l’organisation du cerveau est encore inconnue. Premièrement, la topographie de modules possédant une fonction spécifique n’a encore jamais fait l’objet d’un examen direct, approfondi et holistique chez les non-voyants, et ce, malgré le fait qu’il s’agisse d’une caractéristique clef de la localisation fonctionnelle. En outre, les études examinant l’intégration fonctionnelle chez les non-voyants semblent en contradiction avec celles qui l’étudient de manière indirecte. Cette dépendance des résultats sur la méthode employée nécessite une étude approfondie des éléments influençant ces résultats afin que des conclusions appropriées puissent être tirées. Ainsi, bien que la plasticité cérébrale chez les personnes non-voyantes fasse l’objet de plusieurs études, son influence sur l’organisation fonctionnelle du cerveau reste à approfondir et est sujette à débats. De ces faits, l’objectif principal de la présente thèse est d’examiner l’influence de la cécité précoce sur la topographie des modules fonctionnels ainsi que sur l’intégration fonctionnelle. Pour cela, trois expériences distinctes ont été conduites. La première expérience a été élaborée afin de comparer la disposition spatiale des modules fonctionnels des voyants à celle des non-voyants. À cette fin, une méthode a été développée qui permettait d’examiner la question de manière holistique et sans biais à partir de données d’imagerie par résonance magnétique. Les résultats indiquent que seules les régions « visuelles » de bas niveau, les pôles occipitaux, sont sous-divisées de manière différente chez les personnes non-voyantes. À l’opposé, les régions de haut niveau maintiennent leur disposition spatiale. Ceci suggère que l’établissement de modules fonctionnels au sein du lobe occipital dépend à la fois d’entrées sensorielles visuelles, ainsi que du niveau hiérarchique de la région. La seconde expérience de cette thèse visait à examiner certains facteurs qui pourraient causer les contradictions observées par les études sur l’intégration fonctionnelle chez les non-voyants. Les données d’une des méthodes employées pour mesurer l’intégration fonctionnelle, l’état de repos mesuré par imagerie par résonance magnétique fonctionnelle, ont été comparées à celles obtenues lorsque les participants se concentraient sur une tâche auditive. D’abord, les résultats démontrent une dépendance de l’intégration fonctionnelle sur l’état cognitif des participants, suggérant que les différences entre non-voyants et voyants observées jusqu’ici doivent être interprétées prudemment. De plus, et d’une importance inédite, les résultats démontrent que les pôles occipitaux possèdent des caractéristiques fonctionnelles différentes chez les non-voyants que chez les voyants. Ces caractéristiques suggèrent que les pôles sont impliqués dans un nombre plus important de réseaux chez les personnes non-voyantes. La troisième expérience de cette thèse a été conçue pour faire suite aux résultats des deux premières. Spécifiquement, elle valide une méthode qui sera employée afin d’examiner des régions qui, selon les deux premières expériences de cette thèse, possédaient des caractéristiques fonctionnelles réorganisées chez les personnes non-voyantes : les pôles occipitaux. Cette méthode, développée afin de contrôler la difficulté d’une tâche de perception de voix humaines, s’est avérée valide. Ainsi, elle pourra être employée lors d’études futures afin de désambiguïser la fonction des pôles occipitaux chez les non-voyants. De plus, les résultats de l’expérience révèlent plusieurs mécanismes d’action sous-jacents la perception de voix chez l’être humain. Globalement, les deux premières expériences constituant cette thèse mettent en évidence les caractéristiques fonctionnelles réorganisées au sein des pôles occipitaux chez les PNV, une région encore sous-étudiée chez cette population. La troisième étude présente une méthode permettant d’étudier ce phénomène. Les caractéristiques dévoilées par ces expériences pavent la voie vers de nouvelles hypothèses et études qui permettront d’approfondir notre conception du cerveau et de la plasticité cérébrale.The brain’s functional organization shows a remarkable similarity across individuals suggesting that its functional structure is innate. However, this observation is not unequivocal for the brain is also plastic; its organization is subject to changes following important early life experiences. Of such event, early or congenital vision-loss features among the most outstanding. Following blindness, cerebral regions usually involved with visual analysis (e.g. occipital lobes) are reorganized to process auditory, tactile, and olfactory stimuli, as well as higher order cognitive tasks such as memory and language. Recent studies on blind individuals have focused on the relationship between the reorganization of the occipital lobes and the fundamental organizational principles of the brain: functional localization and integration. The first indicates that specific functions take place within circumscribed cerebral regions, whereas the second indicates that these regions communicate together. However, the extent to which blindness influences the brain’s organization is still unknown. First, the topography of modules possessing specific functions has yet to be the object of a direct, in depth, and holistic investigation in blind people. This is true even though module topography is a key characteristic of spatially localized functions. Moreover, studies investigating functional integration in blind individuals appear to contradict those which study integration indirectly. The dependence of results upon the method employed demands further investigation of the elements that might influence integration so that appropriate conclusions can be drawn. Thus, even though blindness-induced brain plasticity has been the object of multiple studies, its influence upon cerebral organization is partly subject to debate, and must be further defined. Accordingly, the main objective of this thesis was to study the influence of early blindness upon the topography of functional modules and upon functional integration. In order to do so, three distinct experiments were carried. The first experiment was conceived so as to compare the spatial topographies of functional modules across blind and sighted participants. To this end, a holistic and bias-free method, which made use of resting-state functional magnetic resonance imagery, was developed. Results indicate that only blind people’s occipital poles possess modules which were topographically different from those found in sighted individuals whereas higher level “visual” areas do not show this effect. This suggests that the formation of functional modules within the “visual” cortices depends on both sensory inputs as well as the hierarchical level of a region. The second experiment of this thesis examined factors which might cause the contradictions observed by studies on blind people’s functional integration. Data obtained from a method devised to measure functional integration, resting-state functional magnetic resonance imagery, were compared to those obtained while participant focused on auditory stimuli. Results are twofold. First, results showed that group differences in functional integration vary as a function of the participant’s cognitive states, suggesting that differences in functional integration observed using resting-state fMRI should be interpreted with caution. Second, our results reveal novel findings pertaining to the occipital poles of blind people; these regions showed strikingly different characteristic following early visual loss which are suggestive of their role in a multitude of networks. The third experiment of this thesis was designed following the first two. Specifically, it validates a method to examine the functions of blind people’s occipital poles, a region which had been shown to possess reorganized functional characteristics by the first two experiments of this thesis. A new methodology was designed to control the difficulty of a voice discrimination task, showing its validity. Thus, it will be possible to use it in future studies to investigate the function of the occipital lobes in blind people. Furthermore, results from the experiment revealed multiple mechanisms which might underlie voice perception in humans. Overall, the experiments forming this thesis evidence a reorganisation of the occipital poles’ functional characteristics in early-blind individuals. Additionally, they provide methods needed to investigate the functions of this understudied region. Most importantly, the observation that blind people’s occipital poles show modified functional characteristics paves the way to new hypotheses and studies which will allow to further investigate and deepen our understanding of the human brain and its plasticity

Corrélats neurofonctionnels des habiletés lexico-sémantiques selon le décours et les expériences de vie

Le vieillissement des sociétés dans le monde s’accompagne d’immenses possibilités en même temps que de nombreux défis en matière de santé et de bien-être. Comme en témoignent les aînés, la qualité de vie lors du vieillissement dépend fortement de l’état de santé cognitive. Une meilleure compréhension des constituants de la santé cognitive constitue donc un élément central dans le défi qui attend les neuroscientifiques. Pour accomplir efficacement les activités cognitives quotidiennes, les régions du cerveau synchronisent leur activité l’une avec l’autre, tel que mesuré par la connectivité fonctionnelle basée sur les données de l’imagerie cérébrale. Les méthodes utilisant la connectivité fonctionnelle ont permis de mettre en avant une architecture relativement stable en soutien aux processus cognitifs. Cette organisation fonctionnelle serait en grande partie déterminée par l’architecture présente au « repos » (l’activité spontanée non contrôlée), mais serait également modulée par le type et le niveau d’activité dans les réseaux spécifiques à la tâche. À ce jour, il n’est pas clair si l’activité cognitive module l’association entre les mesures de connectivité fonctionnelle et l’âge, ou encore les expériences de vie, suspectées de soutenir le maintien des performances cognitives à travers un phénomène de réserve neurocognitive. Cette question est particulièrement d’intérêt dans le cadre des habiletés lexico-sémantiques, qui apparaissent -de manière générale- exceptionnellement bien préservées avec l’âge. Cette thèse, articulée en trois études, vise donc à décrire et comparer l’effet de l’âge sur les patrons de connectivité fonctionnelle lors de tâches lexico-sémantiques et au repos, ainsi qu’à caractériser l’influence de la complexité de la tâche et des expériences de vie sur les relations unissant âge et performance cognitive. Une première étude -grâce à l’imagerie cérébrale- décrit les interactions fonctionnelles entre régions lors de diverses tâches de vocabulaire. L’objectif de cette première étude est de décrire les changements de connectivité fonctionnelle liés à l’âge en utilisant trois tâches langagières et de comparer ces changements avec ceux observés dans un état de repos, et ce, dans une cohorte de 300 adultes âgés entre 18 et 85 ans. Il faut en effet rappeler que la compréhension de la réorganisation du cerveau dans le vieillissement repose principalement sur des études au repos; ou sur un plus petit nombre d’études ayant exploré les capacités cognitives qui, typiquement, déclinent avec l’âge. Cette littérature a mené à l’élaboration de concepts et de modèles du vieillissement cognitif qui semblent transversaux aux domaines cognitifs. Toutefois, certaines habiletés, comme les capacités langagières lexico-sémantiques, sont caractérisées par la préservation générale de la performance dans le vieillissement, offrant ainsi une potentielle fenêtre privilégiée pour observer des mécanismes cognitifs efficaces. L’exploration des caractéristiques spécifiques à une activité pourrait donc offrir un nouveau regard sur les mécanismes qui sous-tendent un vieillissement cognitif optimal. Les résultats indiquent que les différences de connectivité fonctionnelles liées à l’âge varient d’un paradigme à l’autre et que l’état de repos présente des caractéristiques très distinctes des tâches. En particulier, les régions du réseau du langage montrent des augmentations de la connectivité au cours du vieillissement, tandis que seules des diminutions de connectivité caractérisent l’état de repos. Ces résultats ont été reproduits en manipulant différentes variables du modèle, suggérant une certaine robustesse. Une seconde étude s’attarde à décrire les différences d’architecture fonctionnelle entre jeunes et aînés dans le contexte de la réalisation de tâches de dénomination. La connectivité fonctionnelle induite par une tâche offre le potentiel de révéler des processus neurofonctionnels particulièrement adaptés à l’état cognitif. La manipulation méthodologique de la tâche devait donc permettre d’étudier avec précision les mécanismes neurofonctionnels qui soutiennent la préservation de la performance pour une activité cognitive donnée. Par exemple, l’utilisation d’un paradigme de tâche permet l’utilisation d’un atlas propre à la tâche et à l’échantillon au lieu des atlas génériques issus d’un état de repos, ou la manipulation du niveau de complexité. Le but de la deuxième étude est de décrire les changements de connectivité fonctionnelle liés à l’âge pendant l’accomplissement d’une tâche cognitive qui est typiquement préservée dans le vieillissement sain, ainsi que de comparer les différences liées à une complexité plus élevée, tel que défini par la fréquence lexicale. Les résultats suggèrent des mécanismes propres à l’âge et à la tâche. Les adultes plus âgés présentent une gamme complexe de différences dans l’architecture fonctionnelle, en particulier dans les régions motrices de la parole, mais aussi sous la forme d’une ségrégation accrue des régions classiquement attribuée au traitement sémantique. Seules quelques régions présentent un effet d’interaction significatif entre la demande intrinsèque de la tâche et les différences liées à l’âge, ce qui suggère des mécanismes spécifiques à la tâche plutôt que transversaux aux domaines cognitifs. Dans l’ensemble, les résultats de ces deux études confirment donc l’intérêt complémentaire des analyses en connectivité fonctionnelle induite par une tâche pour comprendre l’organisation cérébrale qui sous-tend le maintien de la performance cognitive au cours du vieillissement sain. Une troisième étude se focalise en conséquence sur les liens entre les expériences de vie cognitivement stimulantes et la performance comportementale durant l’accomplissement d’une tâche cognitive en décrivant l’architecture neurofonctionnelle d’adultes jeunes et âgés. Dans l’étude des facteurs sous-tendant la préservation cognitive dans le vieillissement, l’impact des expériences de vie cognitivement stimulantes (p.ex.: niveau d’éducation, activité professionnelle, activités quotidiennes) a attiré l’intérêt de nombreux chercheurs au cours des 20 dernières années. Il est par exemple suggéré que les expériences de vie cumulées contribuent à la préservation cognitive dans le vieillissement sain ainsi qu’aux premiers stades d’une maladie neurodégénérative. Une relation indirecte est soupçonnée entre les expériences de vie et l’activité cognitive, à travers l’activité neuronale. Toutefois, l’impact des expériences de vie sur les capacités de dénomination – une activité cognitive parmi les mieux conservées avec l’âge -- est encore inconnu. L’objectif de la troisième étude est de décrire les relations directes et indirectes entre la connectivité fonctionnelle, la performance aux tâches et les activités cognitivement stimulantes (éducation, profession, activités quotidiennes) chez les personnes âgées. Les résultats montrent que le niveau de performance est associé à des patrons distincts de connectivité fonctionnelle chez les personnes jeunes et âgées pendant la dénomination de mots. Dans le contexte d’une tâche généralement réussie, il n’existe toutefois pas de relation entre le niveau de participation à des activités stimulantes (p.ex. : éducation, profession, activités de loisirs) et la performance à la tâche chez les ainés, contrairement à ce qui est observé chez les adultes jeunes. En somme, les travaux de cette thèse supportent l’hypothèse selon laquelle les mesures de connectivité fonctionnelle s’avèrent sensibles à l’état cognitif, offrant ainsi un appui à l’utilisation de paradigmes soigneusement conçus pour répondre à des questions spécifiques sur le vieillissement cognitif. Lors de l’exécution réussie d’une tâche de dénomination de mots, les adultes plus âgés font preuve d’une synchronisation spécifique à la tâche entre régions cérébrales, en association avec le niveau de performance. Bien que les expériences de vie cognitivement stimulantes interagissent avec la connectivité fonctionnelle chez les personnes âgées, celles-ci semblent peu corrélées à la performance dans le contexte d’une habileté préservée. Ces résultats offrent une perspective alternative aux rapports sur les mécanismes neuronaux de domaine général dans le vieillissement et suggèrent que l’utilisation d’une méthodologie propre à l’échantillon et à la tâche peut s’avérer utile pour parvenir à un portrait complet des processus cognitifs sains en matière de vieillissement.The aging of societies worldwide comes with both immense opportunities as well as numerous challenges regarding health and wellness. As reported by older adults, quality of life in aging is heavily dependent upon cognitive health. A better understanding of the constituents of cognitive health is thus a central piece of the scientific challenge that awaits neuroscientists. For a cost-effective functioning in everyday cognitive activities, brain regions synchronize their activity one with another, as is measured by functional connectivity using neuroimaging. Functional connectivity has allowed for the recognition of a relatively stable architecture in charge of cognitive processes. This functional organization would be in large part determined by the architecture present at “rest” (the unconstrained spontaneous activity), but would also be modulated by the cognitive activity and by the cognitive demand in task-specific networks. The current understanding of the brain reorganization in aging relies mostly on either resting-state studies, or on a smaller number of studies that explored cognitive abilities typically declining with age. This literature led to the development of domain-general models and concepts regarding cognitive aging. Yet, little is known about task-specific patterns in functional connectivity with age. For example, lexical-semantic abilities are characterized by general preservation of performance in aging, therefore offering a potentially privileged window to observe efficient cognitive mechanisms. The exploration of task-specific characteristics could thus offer a new insight on neurofunctional mechanisms that define healthy aging, including potential reserve phenomenon. The general aim of this thesis, articulated in three studies, is to describe and compare the effect of age on functional connectivity patterns during lexico-semantic tasks and at rest, as well as to characterize the influence of task complexity and life experiences on the relationship between age and cognitive performance. The goal of the first study was to describe the age-related changes in functional connectivity using three language tasks in a large cohort of aging adults [18-85 years old] and to compare these changes with those observed in a resting state. Results show that age-related differences vary from one paradigm to another and that resting-state present very distinct pattern when compared with tasks. Notably, regions of the language network show age-related increases in connectivity while only age-related decreases characterize resting-state. These results remained stable even after manipulation of the model’s confounding variables, suggesting a certain robustness. Task-induced functional connectivity thus holds a potential to reveal neurofunctional processes that are distinctly adapted to the cognitive state. In consequence, a precise neurofunctional characterization for a given cognitive activity may benefit from a methodological fine-tuning. Such manipulation of the task may reveal neurofunctional mechanisms that support preserved cognitive abilities. For example, task paradigm allows the use of a sample and task-specific template instead of generic -resting-state- atlases, or the manipulation of the cognitive demand level. The goal of the second study was to describe the age-related changes of the functional connectivity patterns during the accomplishment of a cognitive task that is typically preserved in healthy aging, as well as to compare age-related differences under higher task demand, defined by lexical frequency. Results suggest both age and task-specific mechanisms. Older adults show a complex array of differences in functional connectivity architecture, especially so in speech motor regions, but also in the form of increased segregation of regions classically attributed to semantic processing. Only a few regions show a significant interaction effect between intrinsic task demand and age-related differences in functional connectivity. Altogether, the findings from the first two studies confirm the complementary interest of task-induced functional connectivity analysis to uncover the brain organization that subserves lexico-semantic abilities during healthy aging. Yet, little is known about what processes underly inter-individual differences in performance. In the investigation of preserved performance in aging, the impact of cognitively stimulating life experiences has drawn many interests in the past 20 years. Life experiences were indeed demonstrated to contribute to the preservation of cognitive performance in healthy aging and in the early stages of neurodegenerative diseases. This mechanism is suspected of operating through an indirect relationship between life experiences and cognitive activity via neural activity. It may also be mediated by the individual capacity to cope with the demand of the task. The impact of such lifetime experience on naming abilities --- amongst the best-preserved with age --- is still unknown. The goal of the third study was thus to describe the direct and indirect relationships between lifelong activities (i.e., education, occupation, everyday activities), functional connectivity, and task performance in older individuals. Results show that life experiences interact with functional connectivity during successful word naming among older individuals. An interaction with task demand was also noted in some brain regions, suggesting demand-dependent neural mechanisms. In conclusion, functional connectivity proves to be sensitive to the actual cognitive state, supporting the use of carefully designed paradigms to answer specific questions about cognitive aging. During the successful performance of a word naming task, older adults show a task-specific use of the brain connectome. While cognitively stimulating life experiences interact with functional connectivity in older adults, it appears poorly related to task performance in the context of preserved naming abilities. These findings offer an alternative perspective to previous reports of domain-general neural mechanisms in aging. Task and sample-specific designs may reveal useful to reach a complete characterization of successful cognitive processes in healthy aging