Flexible Docking of Ligands into Synthetic Receptors Using a Two-Sided Incremental Construction Algorithm

We present a new algorithm for the fast and reliable structure prediction of synthetic receptor-ligand complexes. Our method is based on the protein-ligand docking program FlexX and extends our recently introduced docking technique for synthetic receptors, which has been implemented in the program FlexR. To handle the flexibility of the relevant molecules, we apply a novel docking strategy that uses an adaptive two-sided incremental construction algorithm which incorporates the structural flexibility of both the ligand and synthetic receptor. We follow an adaptive strategy, in which one molecule is expanded by attaching its next fragment in all possible torsion angles, whereas the other (partially assembled) molecule serves as a rigid binding partner. Then the roles of the molecules are exchanged. Geometric filters are used to discard partial conformations that cannot realize a targeted interaction pattern derived in a graph-based precomputation phase. The process is repeated until the entire complex is built up. Our algorithm produces promising results on a test data set comprising 10 complexes of synthetic receptors and ligands. The method generated near-native solutions compared to crystal structures in all but one case. It is able to generate solutions within a couple of minutes and has the potential of being used as a virtual screening tool for searching for suitable guest molecules for a given synthetic receptor in large databases of guests and vice versa

Computational approaches in supramolecular chemistry with a special focus on virtual screening

Within this thesis novel computational tools for the rational design of synthetic host-guest complexes (SHGC) were developed and applied that employ the concepts of efficient virtual screening (VS) approaches. The first part describes the development of a fast structure prediction tool for flexible SHGC. The tool was validated on a test dataset comprising crystallographically determined SHGC. In nine of ten cases near-native solutions were generated. The tool can be applied for VS. In the second part of the thesis computational techniques were applied for designing SHGC based on ß-cyclodextrins (ß-CD). We performed a structure-based inverse virtual screening for identifying modified ß-CDs as receptors for the anticancer drug camptothecin (CPT). Six of the proposed receptors exhibited binding affinities which were significantly higher than for any other CPT-receptor. Furthermore, we applied a combination of a similarity-based virtual screening technique with a regression model (RM) for identifying novel high affinity guest molecules of ß-CD. Ten of the proposed guest molecules exhibited a binding free energy of lower than -20 kJ/mol. The last chapter describes a comparison of regression methods regarding their ability to generate predictive RM for thermodynamical parameters (dG, dH and dS) of ß-CD-guest complexes. dG could be predicted in good agreement with experimental values, none of the methods led to comparably good predictive models for dH. dS appears almost unpredictable.Im Rahmen dieser Arbeit wurden rechnergestützte Verfahren (RGV) zum gezielten Entwurf von synthetischen Wirt-Gast Komplexen (SWGK) entwickelt und eingesetzt. Dabei wurde ein Fokus auf schnelle virtuelle Screening (VS) Verfahren gelegt. Der erste Teil beschreibt die Entwicklung eines Programms zur schnellen Strukturvorhersage von flexiblen SWGK. Das Programm wurde auf einem Testdatensatz an kristallographisch vermessenen SWGK validiert. Für neun von zehn SWGK wurden nativ-ähnliche Lösungen gefunden. Das Programm kann für VS eingesetzt werden. Der zweite Teil der Arbeit behandelt RGV zum gezielten Entwurf von ß-Cyclodextrin (ß-CD) Komplexen. Mit Hilfe eines strukturbasierten inversen VS wurden sechs modifizierte ß-CD-Rezeptoren für den Krebsarzneistoff Camptothecin (CPT) gefunden, die deutlich höhere Bindungsaffinitäten zu CPT aufwiesen als alle bislang bekannten CPT-Rezeptoren. Zur Identifizierung neuer hochaffiner Gäste von ß-CD wurde ein ähnlichkeitsbasiertes VS Verfahren in Kombination mit einem Regressionsmodell (RM) eingesetzt. Zehn der mit Hilfe dieses Verfahrens vorgeschlagenen Moleküle wiesen eine Bindungsenergie von unter -20 kJ/mol auf. Das letzte Kapitel beschreibt einen Vergleich von drei Regressionsverfahren. Es wurde die Fähigkeit untersucht, vorhersagekräftige RM für thermodynamische Parameter (dG, dH und dS) von ß-CD-Gast-Komplexen zu generieren. dG konnte mit allen Methoden sehr gut vorhergesagt werden, während dH nur begrenzt und dS unzureichend vorhersagbar war