Acoplamiento molecular de potenciales inhibidores de Niemann Pick C1, involucrada en la transmisión del virus del Ébola

Abstract In this work, potential inhibitors of Ebola virus transmission were designed by analyzing the binding site of the Niemann Pick C1 protein, by means of molecular docking. For this investigation, a study of the binding site of the protein with cholesterol was carried out using the programs protein plus and Castp; Following this, the validation of the method was carried out using the Ligplot +, USCF Chimera software and AutoDockTools. Subsequently, molecules from other investigations were taken to study their interactions and based on this, new molecules were designed to which molecular coupling was applied to be able to choose the molecules with the best binding energies and finally a study was carried out on this selected group. Of the pharmacokinetic properties by means of Swiss ADME. Structures 18(a) and 22(b) presented the best results in the bioavailability radar, both present a high gastrointestinal absorption, comply with the Lipinski rules and their values ​​are within the established parameters, thus considering these molecules with great potential as inhibitors of the Ebola virus.Resumen En este trabajo se diseñaron potenciales inhibidores de la transmisión del virus del Ébola mediante el análisis del sitio de unión de la proteína Niemann Pick C1, por medio de acoplamiento molecular. Para esta investigación se hizo un estudio del sitio de unión de la proteína con el colesterol usando los programas protein plus y Castp; seguido a esto se realizó la validación del método utilizando los softwares Ligplot +, USCF Chimera y AutoDockTools. Posteriormente, se tomaron moléculas de otras investigaciones para estudiar sus interacciones y con base a esto se diseñaron nuevas moléculas a las cuales se les aplicó acoplamiento molecular para poder escoger las moléculas con mejores energías de unión y finalmente a este seleccionado grupo se les realizó un estudio de las propiedades farmacocinéticas por medio de Swiss ADME. Las estructuras 18 y 22 presentaron los mejores resultados en el radar de biodisponibilidad, ambas presentan una alta absorción gastrointestinal, cumplen con las reglas de Lipinski y sus valores están dentro de los parámetros establecidos, considerándose así estas moléculas con gran potencial como inhibidores del Virus del Èbola

Estudio por acoplamiento molecular del sitio de unión de potenciales inhibidores de Niemann Pick C1 involucrada en la transmisión del virus del Ébola

In this work, potential inhibitors of Ebola virus transmission were designed by analyzing the binding site of the Niemann Pick C1 protein, by means of molecular docking. For this investigation, a study of the binding site of the protein with cholesterol was carried out using the programs protein plus and CASTp; Following this, the validation of the method was carried out using the Ligplot + and USCF Chimera software. Subsequently, molecules from other investigations were taken to study their interactions and based on this, new molecules were designed to which molecular coupling was applied to be able to choose the molecules with the best binding energies and finally a study was carried out on this selected group. Of the pharmacokinetic properties by means of Swiss ADME. Structures 18(a) and 22(b) presented the best results in the bioavailability radar, both present a high gastrointestinal absorption, comply with the Lipinski rules and their values are within the established parameters, thus considering these molecules with great potential as inhibitors of the Ebola virus.1. Introducción.....................................................................................................................................102. Antecedentes...................................................................................................................................122.1 Aspectos Bioquímicos................................................................................................................132.1.1 Filovirus.................................................................................................................................................132.1.2 El EBOV.................................................................................................................................................132.1.3 Proteína Niemann pick C1 (NPC1).......................................................................................142.1.4 Reglas de Lipinski................................................................................................................152.1.5 Propiedades farmacocinéticas (ADME).........................................................................162.1.6 Toxicidad..............................................................................................................................................172.1.7 Dosis tóxicas y clases de toxicidad....................................................................................182.2 Aspectos computacionales....................................................................................................182.2.1 Química Computacional..........................................................................................................182.2.2 Mecánica Molecular (MM).............................................................................................192.2.3 Campos de fuerza universales (UFF).....................................................................202.2.4 Diseño de fármacos asistido por computadora (DiFAC)..........................202.2.5 Acoplamiento Molecular.................................................................................................212.2.6 Paquete computacional Autodock Vina..............................................................233. Objetivos..............................................................................................................................................253.1 Objetivo General.............................................................................................................................253.2 Objetivo Específico........................................................................................................................254. Metodología.......................................................................................................................................254.1 Construcción y optimización de la geometría de los ligantes........................254.2 Acondicionamiento del dominio de la proteína NPC1.........................................264.3 Redocking molecular (Estudio de validación)...........................................................264.4 Acoplamiento molecular .........................................................................................................264.5 Análisis en Ligplus.........................................................................................................................284.6 Estudio ADME de las moléculas propuestas...............................................................284.7 Estudio teórico del riesgo de toxicidad de las estructuras propuestas (Mutagenicidad, Tumorigenicidad, Irritación y Reproducción)............................................................................................................................................285. Resultados y discusión................................................................................................................285.1 Construcción y optimización de la geometría de los ligantes.........................285.2 Acondicionamiento del dominio de la proteína NPC1..........................................325.3 Validación del método.................................................................................................................335.4 Modelado de acoplamiento molecular de la NPC1 y los ligandos.................355.5 Análisis de interacciones............................................................................................................385.6 Estudio de las propiedades farmacocinéticas (ADME)..........................................415.7 Estudio teórico del riesgo de toxicidad de las estructuras propuestas......466. Conclusiones y recomendaciones........................................................................................476.1 Conclusiones........................................................................................................................................476.2 Recomendaciones...........................................................................................................................48A. Anexos ...................................................................................................................................................48En este trabajo se diseñaron potenciales inhibidores de la transmisión del virus del Ébola mediante el análisis del sitio de unión de la proteína Niemann Pick C1, por medio de acoplamiento molecular. Para esta investigación se hizo un estudio del sitio de unión de la proteína con el colesterol usando los programas protein plus y CASTp; seguido a esto se realizó la validación del método utilizando los softwares Ligplot + y USCF Chimera. Posteriormente, se tomaron moléculas de otras investigaciones para estudiar sus interacciones y con base a esto se diseñaron nuevas moléculas a las cuales se les aplicó acoplamiento molecular para poder escoger las moléculas con mejores energías de unión y finalmente a este seleccionado grupo se les realizó un estudio de las propiedades farmacocinéticas por medio de Swiss ADME. Las estructuras 18 (a) y 22(b) presentaron los mejores resultados en el radar de biodisponibilidad, ambas presentan una alta absorción gastrointestinal, cumplen con las reglas de Lipinski y sus valores están dentro de los parámetros establecidos, considerándose así estas moléculas con gran potencial como inhibidores del Virus del Èbola.PregradoQuímico(a)Trabajos de Investigación y/o Extensió