Docking de protéines en réalité virtuelle. Une approche hybride et multimodale

International audienceProtein docking studies how proteins combine with each other in 3d, in order to better understand their biological functions. The basic hypothesis of the french research projet CoR-SAIRe is that Virtual Reality (VR) multimodal interactions can increase efficiency in reaching docking solutions. To this end, we have conducted an ergonomic analysis of the protein-protein current docking task. Using these results, we have designed an immersive and multimodal application where visual, audio and haptic feedbacks are combined to communicate biological information, help manipulating proteins and exploring possible solutions of assembly. MOTS-CLÉS : Docking, Conception Centrée Utilisateur, Réalité Virtuelle, Rendus MultimodauxLe docking de protéines in-silico est la détermination de la structure 3d des complexes protéiques à l'échelle atomique, qui permet de mieux comprendre la fonction biologique de ces complexes. Dans le cadre du projet ANR CoRSAIRe, notre hypothèse est que les interactions multimodales en Réalité Virtuelle (RV) sont susceptibles d'améliorer la rapidité de ces dockings. A cet effet, nous avons conduit une analyse ergonomique afin d'identifier les besoins des biologistes sur les systèmes de docking actuels. Puis nous avons conçu un modèle et une application immersive et multimodale dans laquelle les rendus visuel, audio et haptique sont combinés pour transmettre les informations nécessaires à ce type d'activité

Synthèse des analogues de l’[azaPhe4]-GHRP-6 comme potentiels modulateurs du récepteur CD36

L’article du chapitre 3, décrivant la synthèse et l’évaluation biologique de 25 analogues azapeptides de GHRP-6, a été rédigé par moi-même sous la supervision du Professeur William D. Lubell et la discussion de l’aspect biologique a été rédigée respectivement par le Dr. Mukandila Mulumba et le Dr. Samy Omri sous la supervision respective du Professeur Huy Ong et du Professeur Sylvain Chemtob. J’ai effectué la synthèse et la purification de 15 des 25 composés étudiés. Dr. Yésica Garcia-Ramos, une ancienne stagiaire postdoctorale du Professeur William D. Lubell, avait synthétisé dix de ces aza-GHRP-6. J’ai reproduit six de ces analogues pour compléter les études biologiques. Nos collaborateurs Dr. Mukandila Mulumba, le Dr. Samy Omri et le Dr. Houda Tahiri ont effectué les tests d’affinités, l’évaluation des propriétés anti-inflammatoires et d’activité angiogénique des analogues synthétisés.Les azapeptides sont des mimes peptidiques où l’un ou plusieurs des carbones de la chaîne principale ont été remplacés par des atomes d’azote. Ce remplacement augmente la rigidité de la structure peptidique et favorise le repliement de type β. Le repliement de type β des azapeptides est associé à plusieurs propriétés thérapeutiques. Comparativement aux peptides parents, les azapeptides pourraient non seulement avoir une activité et une sélectivité accrues mais aussi une plus grande stabilité qui prolonge sa durée d'action et le rend plus résistant aux dégradations métaboliques. Pour ce faire, nous nous sommes intéressés particulièrement au peptide sécréteur d’hormone de croissance 6 (GHRP-6, H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) qui est un hexapeptide synthétique possédant une affinité pour deux récepteurs distincts: les récepteurs de growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) et le récepteur cluster of differenciation 36 (CD36). Une sélectivité envers le récepteur CD36 offre les possibilités de soigner des maladies d’ordre angiogénique, telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge (DMLA). De plus, le récepteur CD36 peut interagir avec un corécepteur toll-like receptor 2 (TLR2) pour induire des réponses immunitaires innées. En sachant que la présence d’un acide « aza » aminé avec un groupement aromatique sur sa chaîne latérale est primordiale pour augmente sa la sélectivité envers le récepteur CD36, les travaux effectués au cours de ma maîtrise qui seront détaillés dans cet ouvrage visent à développer une librairie d’analogues de [aza, Phe4]-GHRP-6, en vue étudier leur affinité pour le récepteur CD36, leur potentiel à moduler la quantité de monoxyde d’azote (nitric oxide (NO)) produite par les agonistes du TLR2 et enfin leurs propriétés angiogéniques. En réponse à nos objectifs, une librairie de vingt-cinq azapeptides GHRP-6 a été synthétisée. Vingt-trois de ces analogues ont été synthétisés sur support solide et les deux autres en utilisant une approche qui combine la chimie en solution et sur support solide. Tous les analogues synthétisés ont été testés pour leur habileté à moduler la quantité de monoxyde d’azote (NO) produite par les agonistes du TLR2 dans les macrophages. Ensuite, quatorze de ces analogues ont été évalués pour leur affinité avec le récepteur CD36 et pour leurs propriétés angiogéniques. Cette approche a permis d’effectuer une étude de la relation structure-activité des azapeptides modulateurs du récepteur CD36, et aussi à identifier de nouveaux candidats pour le sondage biochimique et du potentiel thérapeutique de ce récepteur.Azapeptides are peptide mimics in which one or more carbon atoms in the α-position have been replaced by a nitrogen atom. This replacement increases the rigidity of the peptide structure and promotes β-turn conformation, which is associated with many biological activities. Compared to the parent peptide, azapeptides may have increased activity and selectivity as well as greater stability, prolonged duration of action and resistance to metabolic degradation. Growth hormone releasing peptide 6 (GHRP-6, H-His-D-Trp-Ala-Trp-D-Phe-Lys-NH2) is a synthetic hexapeptide possessing affinity for two different receptors: growth hormone secretagogue receptor 1a (GHS-R1a) and cluster of differentiation receptor 36 (CD36). Selective affinity to CD36 may have therapeutic potential for the treatment of disease by modulating angiogenesis. In addition, CD36 is co-expressed with the toll-like receptor 2 (TLR2) and implicated in innate immunity. Bearing in mind that the presence of an "aza" amino acid having an aromatic group on his side chain is essential to increase the selectivity towards the CD36 receptor, the work carried out during my master degree has aimed to synthesize a library of [azaPhe4]-GHRP-6 analogues to study their affinity for CD36, their potential to modulate TLR2 agonist-induced nitric oxide production and finally their angiogenesis properties. A library of 25 azapeptides was made. Twenty-three analogues were synthesized using a solid-phase approach and two analogs were made using a combination of solution and solid phase chemistry. All twenty-five analogues were tested for their ability to modulate the amount of nitric oxide produced in macrophages after treatment with a TLR2 agonist. Subsequently, fourteen of v analogs were evaluated for their CD36 binding affinity and for theirs angiogenesis properties. This approach has provided fundamental knowledge of the structure activity relationships of azapeptide modulators of CD36 as well as novel candidates for probing the chemical biology and medicinal potential of this receptor