Design, optimization and predictions of a coupled model of the cell cycle, circadian clock, DNA repair system, irinotecan metabolism and exposure control under temporal logic constraints.

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Formal methods applied to the analysis of phylogenies: Phylogenetic model checking

Los árboles filogenéticos son abstracciones útiles para modelar y caracterizar la evolución de un conjunto de especies o poblaciones respecto del tiempo. La proposición, verificación y generalización de hipótesis sobre un árbol filogenético inferido juegan un papel importante en el estudio y comprensión de las relaciones evolutivas. Actualmente, uno de los principales objetivos científicos es extraer o descubrir los mensajes biológicos implícitos y las propiedades estructurales subyacentes en la filogenia. Por ejemplo, la integración de información genética en una filogenia ayuda al descubrimiento de genes conservados en todo o parte del árbol, la identificación de posiciones covariantes en el ADN o la estimación de las fechas de divergencia entre especies. Consecuentemente, los árboles ayudan a comprender el mecanismo que gobierna la deriva evolutiva. Hoy en día, el amplio espectro de métodos y herramientas heterogéneas para el análisis de filogenias enturbia y dificulta su utilización, además del fuerte acoplamiento entre la especificación de propiedades y los algoritmos utilizados para su evaluación (principalmente scripts ad hoc). Este problema es el punto de arranque de esta tesis, donde se analiza como solución la posibilidad de introducir un entorno formal de verificación de hipótesis que, de manera automática y modular, estudie la veracidad de dichas propiedades definidas en un lenguaje genérico e independiente (en una lógica formal asociada) sobre uno de los múltiples softwares preparados para ello. La contribución principal de la tesis es la propuesta de un marco formal para la descripción, verificación y manipulación de relaciones causales entre especies de forma independiente del código utilizado para su valoración. Para ello, exploramos las características de las técnicas de model checking, un paradigma en el que una especificación expresada en lógica temporal se verifica con respecto a un modelo del sistema que representa una implementación a un cierto nivel de detalle. Se ha aplicado satisfactoriamente en la industria para el modelado de sistemas y su verificación, emergiendo del ámbito de las ciencias de la computación. Las contribuciones concretas de la tesis han sido: A) La identificación e interpretación de los árboles filogeneticos como modelos de la evolución, adaptados al entorno de las técnicas de model checking. B) La definición de una lógica temporal que captura las propiedades filogenéticas habituales junto con un método de construcción de propiedades. C) La clasificación de propiedades filogenéticas, identificando categorías de propiedades según estén centradas en la estructura del árbol, en las secuencias o sean híbridas. D) La extensión de las lógicas y modelos para contemplar propiedades cuantitativas de tiempo, probabilidad y de distancias. E) El desarrollo de un entorno para la verificación de propiedades booleanas, cuantitativas y paramétricas. F) El establecimiento de los principios para la manipulación simbolica de objetos filogenéticos, p. ej., clados. G) La explotación de las herramientas de model checking existentes, detectando sus problemas y carencias en el campo de filogenia y proponiendo mejoras. H) El desarrollo de técnicas "ad hoc" para obtener ganancia de complejidad alrededor de dos frentes: distribución de los cálculos y datos, y el uso de sistemas de información. Los puntos A-F se centran en las aportaciones conceptuales de nuestra aproximación, mientras que los puntos G-H enfatizan la parte de herramientas e implementación. Los contenidos de la tesis están contrastados por la comunidad científica mediante las siguientes publicaciones en conferencias y revistas internacionales. La introducción de model checking como entorno formal para analizar propiedades biológicas (puntos A-C) ha llevado a la publicación de nuestro primer artículo de congreso [1]. En [2], desarrollamos la verificación de hipótesis filogenéticas sobre un árbol de ejemplo construido a partir de las relaciones impuestas por un conjunto de proteínas codificadas por el ADN mitocondrial humano (ADNmt). En ese ejemplo, usamos una herramienta automática y genérica de model checking (punto G). El artículo de revista [7] resume lo básico de los artículos de congreso previos y extiende la aplicación de lógicas temporales a propiedades filogenéticas no consideradas hasta ahora. Los artículos citados aquí engloban los contenidos presentados en las Parte I--II de la tesis. El enorme tamaño de los árboles y la considerable cantidad de información asociada a los estados (p.ej., la cadena de ADN) obligan a la introducción de adaptaciones especiales en las herramientas de model checking para mantener un rendimiento razonable en la verificación de propiedades y aliviar también el problema de la explosión de estados (puntos G-H). El artículo de congreso [3] presenta las ventajas de rebanar el ADN asociado a los estados, la partición de la filogenia en pequeños subárboles y su distribución entre varias máquinas. Además, la idea original del model checking rebanado se complementa con la inclusión de una base de datos externa para el almacenamiento de secuencias. El artículo de revista [4] reúne las nociones introducidas en [3] junto con la implementación y resultados preliminares presentados [5]. Este tema se corresponde con lo presentado en la Parte III de la tesis. Para terminar, la tesis reaprovecha las extensiones de las lógicas temporales con tiempo explícito y probabilidades a fin de manipular e interrogar al árbol sobre información cuantitativa. El artículo de congreso [6] ejemplifica la necesidad de introducir probabilidades y tiempo discreto para el análisis filogenético de un fenotipo real, en este caso, el ratio de distribución de la intolerancia a la lactosa entre diversas poblaciones arraigadas en las hojas de la filogenia. Esto se corresponde con el Capítulo 13, que queda englobado dentro de las Partes IV--V. Las Partes IV--V completan los conceptos presentados en ese artículo de conferencia hacia otros dominios de aplicación, como la puntuación de árboles, y tiempo continuo (puntos E-F). La introducción de parámetros en las hipótesis filogenéticas se plantea como trabajo futuro. Referencias [1] Roberto Blanco, Gregorio de Miguel Casado, José Ignacio Requeno, and José Manuel Colom. Temporal logics for phylogenetic analysis via model checking. In Proceedings IEEE International Workshop on Mining and Management of Biological and Health Data, pages 152-157. IEEE, 2010. [2] José Ignacio Requeno, Roberto Blanco, Gregorio de Miguel Casado, and José Manuel Colom. Phylogenetic analysis using an SMV tool. In Miguel P. Rocha, Juan M. Corchado Rodríguez, Florentino Fdez-Riverola, and Alfonso Valencia, editors, Proceedings 5th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, volume 93 of Advances in Intelligent and Soft Computing, pages 167-174. Springer, Berlin, 2011. [3] José Ignacio Requeno, Roberto Blanco, Gregorio de Miguel Casado, and José Manuel Colom. Sliced model checking for phylogenetic analysis. In Miguel P. Rocha, Nicholas Luscombe, Florentino Fdez-Riverola, and Juan M. Corchado Rodríguez, editors, Proocedings 6th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, volume 154 of Advances in Intelligent and Soft Computing, pages 95-103. Springer, Berlin, 2012. [4] José Ignacio Requeno and José Manuel Colom. Model checking software for phylogenetic trees using distribution and database methods. Journal of Integrative Bioinformatics, 10(3):229-233, 2013. [5] José Ignacio Requeno and José Manuel Colom. Speeding up phylogenetic model checking. In Mohd Saberi Mohamad, Loris Nanni, Miguel P. Rocha, and Florentino Fdez-Riverola, editors, Proceedings 7th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, volume 222 of Advances in Intelligent Systems and Computing, pages 119-126. Springer, Berlin, 2013. [6] José Ignacio Requeno and José Manuel Colom. Timed and probabilistic model checking over phylogenetic trees. In Miguel P. Rocha et al., editors, Proceedings 8th International Conference on Practical Applications of Computational Biology and Bioinformatics, Advances in Intelligent and Soft Computing. Springer, Berlin, 2014. [7] José Ignacio Requeno, Gregorio de Miguel Casado, Roberto Blanco, and José Manuel Colom. Temporal logics for phylogenetic analysis via model checking. IEEE/ACM Transactions on Computational Biology and Bioinformatics, 10(4):1058-1070, 2013