Tree-Structured Problems and Parallel Computation

Turing-Maschinen sind das klassische Beschreibungsmittel für Wortsprachen und werden daher auch benützt, um Komplexitätsklassen zu definieren. Dies geschieht zum Beispiel durch das Einschränken des Platz- oder Zeitaufwandes der Berechnung zur Lösung eines Problems. Für sehr niedrige Komplexität wie etwa sublineare Laufzeit, werden Schaltkreise verwendet. Schaltkreise können auf natürliche Art Komplexitäten wie etwa logarithmische Laufzeit modellieren. Ebenso können sie als eine Art paralleles Rechenmodell gesehen werden. Eine wichtige parallele Komplexitätsklasse ist NC1. Sie wird beschrieben durch Boolesche Schaltkreise logarithmischer Tiefe und beschränktem Eingangsgrad der Gatter. Eine initiale Beobachtung, die die vorliegende Arbeit motiviert, ist, dass viele schwere Probleme in NC1 eine ähnliche Struktur haben und auf ähnliche Art und Weise gelöst werden. Das Auswertungsproblem für Boolesche Formeln ist eines der repräsentativsten Probleme aus dieser Klasse: Gegeben ist hier eine aussagenlogische Formel samt Belegung für die Variablen; gefragt ist, ob sie zu wahr oder zu falsch auswertet. Dieses Problem wird in NC1 gelöst durch den Algorithmus von Buss. Auf ähnliche Art können arithmetische Formeln in #NC1 ausgewertet oder das Wortproblem für Visibly-Pushdown-Sprachen gelöst werden. Zu besagter Klasse an Problemen gehört auch Courcelles Theorem, welches Berechnungen in Baumautomaten involviert. Zu bemerken ist, dass alle angesprochenen Probleme gemeinsam haben, dass sie aus Instanzen bestehen, die baumartig sind. Formeln sind Bäume, Visibly-Pushdown-Sprachen enthalten als Wörter kodierte Bäume und Courcelles Theorem betrachtet Graphen mit beschränkter Baumweite, d.h. Graphen, die sich als Baum darstellen lassen. Insbesondere Letzteres ist ein Schema, das häufiger auftritt. Zum Beispiel gibt es NP-vollständige Graphprobleme wie das Finden von Hamilton-Kreisen, welches unter beschränkter Baumweite in P fällt. Neuere Analysen konnten diese Schranke weiter zu SAC1 verbessern, was eine parallele Komplexitätsklasse ist. Die angesprochenen Probleme kommen aus unterschiedlichen Bereichen und haben individuelle Lösungen. Hauptthese dieser Arbeit ist, dass sich diese Vielfalt vereinheitlichen lässt. Es wird ein generisches Lösungskonzept vorgestellt, welches darauf beruht, dass sich die Probleme auf ein Termevaluierungsproblem reduzieren lassen. Kernstück ist daher ein Termevaluierungsalgorithmus, der unabhängig von der Algebra, über welche der Term evaluiert werden soll, ist. Resultat ist, dass eine Vielzahl, darunter die oben angesprochenen Probleme, sich auf analoge Art lösen lassen, und dass sich ebenso leicht neue Resultate zeigen lassen. Diese Menge an Resultaten hätte sich ohne den vereinheitlichten Lösungsansatz nicht innerhalb des Rahmens einer Arbeit wie der vorliegenden zeigen lassen. Der entwickelte Lösungsansatz führt stets zu Schaltkreisfamilien polylogarithmischer Tiefe. Es wird jedoch auch die Frage behandelt, wie mächtig Schaltkreisfamilien konstanter Tiefe noch bezüglich Termevaluierung sind. Die Klasse AC0 ist hierfür ein natürlicher Kandidat; sie entspricht der Menge der Sprachen, die durch Logik erster Ordung beschreibbar sind. Um dieses Problem anzugehen, wird zunächst das Termevaluierungsproblem über endlichen Algebren betrachtet. Dieses wiederum lässt sich in das Wortproblem von Visibly-Pushdown-Sprachen einbetten. Daher handelt dieser Teil der Arbeit vornehmlich von der Beschreibbarkeit von Visibly-Pushdown-Sprachen in Logik erster Ordnung. Hierbei treten ungelöste Probleme zu Tage, welche ein Indiz dafür sind, wie schlecht die Komplexität konstanter Tiefe bisher noch verstanden ist, und das, trotz des Resultats von Furst, Saxe und Sipser, bzw. Håstads. Die bis jetzt beschrieben Inhalte sind Teil einer kontinuierlichen Entwicklung. Es gibt jedoch ein Thema in dieser Arbeit, das orthogonal dazu ist: Automaten und im speziellen Cost-Register-Automaten. Zum einen sind, wie oben angedeutet, Automaten Beispiele für Anwendungen des hier entwickelten generischen Lösungsansatzes. Zum anderen können sie selbst zur Beschreibung von Termevaluierungsproblemen dienen; so können Visibly-Pushdown-Automaten Termevaluierung über endlichen Algebren ausführen. Um über endliche Algebren hinauszugehen, benötigen die Automaten mehr Speicher. Visibly-Pushdown-Automaten haben einen Keller, der genau dafür geeignet ist, die Baumstruktur einer Eingabeformel zu verifizieren. Für nichtendliche Algebren eignet sich ein Modell, welches hier vorgestellt werden soll. Es kombiniert Visibly-Pushdown-Automaten mit Cost-Register-Automaten. Ein Cost-Register-Automat ist ein endlicher Automat, welcher mit zusätzlichen Registern ausgestattet ist. Die Register können Werte einer Algebra speichern und werden in jedem Schritt in Abhängigkeit des Eingabezeichens und des Zustandes aktualisiert. Dieser Einwegdatenfluss von Zuständen zu Registern sorgt dafür, dass dieses Modell nicht nur entscheidbar bleibt, sondern, in Abhängigkeit der Algebra, auch niedrige Komplexität hat. Das neue Modell der Cost-Register-Visibly-Pushdown-Automaten kann nun Terme evaluieren. Es werden grundlegende Eigenschaften gezeigt, einschließlich Komplexitätsaussagen

Proof of the satisfiability conjecture for large k

We establish the satisfiability threshold for random $k$-SAT for all $k\ge k_0$, with $k_0$ an absolute constant. That is, there exists a limiting density $\alpha_*(k)$ such that a random $k$-SAT formula of clause density $\alpha$ is with high probability satisfiable for $\alpha<\alpha_*$, and unsatisfiable for $\alpha>\alpha_*$. We show that the threshold $\alpha_*(k)$ is given explicitly by the one-step replica symmetry breaking prediction from statistical physics. The proof develops a new analytic method for moment calculations on random graphs, mapping a high-dimensional optimization problem to a more tractable problem of analyzing tree recursions. We believe that our method may apply to a range of random CSPs in the 1-RSB universality class

CRISPR/Cas9 genome editing of Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa (RDEB) mutation hotspot

Recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) is a severe life-threatening skin adhesion disorder caused by loss-of-function mutations in the COL7A1-encoding type VII collagen (C7), a structural protein playing a crucial role in anchoring fibril (AF) formation at the dermal-epidermal junction (DEJ). Combinatorial cell and gene therapies based on the addition of a full-length copy of COL7A1 cDNA in RDEB keratinocytes, fibroblasts and skin equivalents have shown potential in preclinical and clinical settings although only modest and transient improvements have been reported. In parallel, induced pluripotent stem cells (iPSCs) are being investigated in preclinical studies for RDEB. iPSCs represent a valuable source of autologous patient material and can be differentiated into keratinocytes and fibroblasts for cellular therapy applications. Implementation of CRISPR/Cas9 and base editing-mediated gene correction in patient-derived iPSCs has allowed for the generation of autologous cellular models capable of overcoming barriers of conventional gene therapy. In this regards, the work described in this thesis aims to evaluate the feasibility of genome-editing approaches using CRISPR/Cas9 and Cytosine Base editing (BE) platforms to correct a mutation hotspot (c.425A>G, p.Lysl42Arg) within exon 3 of COL7A1 gene in patient-derived iPSCs. Gene repair by homology-directed recombination (HDR) following CRISPR/Cas9-induced double-strand breaks (DSBs) through viral and non-viral donor template deliveries resulted in a significant correction of the COL7A1 locus on genomic level. To avoid concerns surrounding the generation of DSBs, seamless BE-based G:C to A:T conversion resulted in a high restoration of the wild type COL7A1 sequence. Ultimately, capacity of gene- and base-corrected RDEB iPSCs to be differentiated in into keratinocytes (iKer) was evaluated in vitro and functional recovery of de novo C7 was assayed on protein level. Overall, this study explored the potential of CRISPR/Cas9 and BE site-specific correction of COL7A1 in RDEB-derived pluripotent stem cells. Furthermore, it demonstrated that gene-corrected iPSCs can be used as a source of epidermal progenitors thereby confirming their potential for future cell therapies for skin disorders

Federal Register

Daily publication of the U.S. Office of the Federal Register contains rules and regulations, proposed legislation and rule changes, and other notices, including "Presidential proclamations and Executive Orders, Federal agency documents having general applicability and legal effect, documents required to be published by act of Congress, and other Federal agency documents of public interest" (p. ii). Table of Contents starts on page iii