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In silico generation of novel, drug-like chemical matter using the LSTM neural network
The exploration of novel chemical spaces is one of the most important tasks
of cheminformatics when supporting the drug discovery process. Properly
designed and trained deep neural networks can provide a viable alternative to
brute-force de novo approaches or various other machine-learning techniques for
generating novel drug-like molecules. In this article we present a method to
generate molecules using a long short-term memory (LSTM) neural network and
provide an analysis of the results, including a virtual screening test. Using
the network one million drug-like molecules were generated in 2 hours. The
molecules are novel, diverse (contain numerous novel chemotypes), have good
physicochemical properties and have good synthetic accessibility, even though
these qualities were not specific constraints. Although novel, their structural
features and functional groups remain closely within the drug-like space
defined by the bioactive molecules from ChEMBL. Virtual screening using the
profile QSAR approach confirms that the potential of these novel molecules to
show bioactivity is comparable to the ChEMBL set from which they were derived.
The molecule generator written in Python used in this study is available on
request.Comment: in this version fixed some reference number
Fr\'echet ChemNet Distance: A metric for generative models for molecules in drug discovery
The new wave of successful generative models in machine learning has
increased the interest in deep learning driven de novo drug design. However,
assessing the performance of such generative models is notoriously difficult.
Metrics that are typically used to assess the performance of such generative
models are the percentage of chemically valid molecules or the similarity to
real molecules in terms of particular descriptors, such as the partition
coefficient (logP) or druglikeness. However, method comparison is difficult
because of the inconsistent use of evaluation metrics, the necessity for
multiple metrics, and the fact that some of these measures can easily be
tricked by simple rule-based systems. We propose a novel distance measure
between two sets of molecules, called Fr\'echet ChemNet distance (FCD), that
can be used as an evaluation metric for generative models. The FCD is similar
to a recently established performance metric for comparing image generation
methods, the Fr\'echet Inception Distance (FID). Whereas the FID uses one of
the hidden layers of InceptionNet, the FCD utilizes the penultimate layer of a
deep neural network called ChemNet, which was trained to predict drug
activities. Thus, the FCD metric takes into account chemically and biologically
relevant information about molecules, and also measures the diversity of the
set via the distribution of generated molecules. The FCD's advantage over
previous metrics is that it can detect if generated molecules are a) diverse
and have similar b) chemical and c) biological properties as real molecules. We
further provide an easy-to-use implementation that only requires the SMILES
representation of the generated molecules as input to calculate the FCD.
Implementations are available at: https://www.github.com/bioinf-jku/FCDComment: Implementations are available at:
https://www.github.com/bioinf-jku/FC
Optimiertes Design kombinatorischer Verbindungsbibliotheken durch Genetische Algorithmen und deren Bewertung anhand wissensbasierter Protein-Ligand Bindungsprofile
In dieser Arbeit sind die zwei neuen Computer-Methoden DrugScore Fingerprint (DrugScoreFP) und GARLig in ihrer Theorie und Funktionsweise vorgestellt und validiert worden.
DrugScoreFP ist ein neuartiger Ansatz zur Bewertung von computergenerierten Bindemodi potentieller Liganden fĂŒr eine bestimmte Zielstruktur. Das Programm basiert auf der etablierten Bewertungsfunktion DrugScoreCSD und unterscheidet sich darin, dass anhand bereits bekannter Kristallstrukturen fĂŒr den zu untersuchenden Rezeptor ein Referenzvektor generiert wird, der zu jedem Bindetaschenatom Potentialwerte fĂŒr alle möglichen Interaktionen enthĂ€lt. FĂŒr jeden neuen, computergenerierten Bindungsmodus eines Liganden lĂ€sst sich ein entsprechender Vektor generieren. Dessen Distanz zum Referenzvektor ist ein MaĂ dafĂŒr, wie Ă€hnlich generierte Bindungsmodi zu bereits bekannten sind. Eine experimentelle Validierung der durch DrugScoreFP als Ă€hnlich vorhergesagten Liganden ergab fĂŒr die in unserem Arbeitskreis untersuchten Proteinstrukturen Trypsin, Thermolysin und tRNA-Guanin Transglykosylase (TGT) sechs Inhibitoren fragmentĂ€rer GröĂe und eine Thermolysin Kristallstruktur in Komplex mit einem der gefundenen Fragmente.
Das in dieser Arbeit entwickelte Programm GARLig ist eine auf einem Genetischen Algorithmus basierende Methode, um chemische Seitenkettenmodifikationen niedermolekularer Verbindungen hinsichtlich eines untersuchten Rezeptors effizient durchzufĂŒhren. Zielsetzung ist hier die Zusammenstellung einer Verbindungsbibliothek, welche eine benutzerdefiniert groĂe Untermenge aller möglichen chemischen Modifikationen Ligand-Ă€hnlicher GrundgerĂŒste darstellt. Als zentrales QualitĂ€tskriterium einzelner Vertreter der Verbindungsbibliothek dienen durch Docking erzeugte Ligand-Geometrien und deren Bewertungen durch Protein-Ligand-Bewertungsfunktionen. In mehreren Validierungsszenarien an den Proteinen Trypsin, Thrombin, Faktor Xa, Plasmin und Cathepsin D konnte gezeigt werden, dass eine effiziente Zusammenstellung Rezeptor-spezifischer Substrat- oder Ligand-Bibliotheken lediglich eine Durchsuchung von weniger als 8% der vorgegebenen SuchrĂ€ume erfordert und GARLig dennoch im Stande ist, bekannte Inhibitoren in der Zielbibliothek anzureichern
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