Relationship between edge Szeged and edge Wiener indices of graphs

Let G be a connected graph and ξ(G) = Sze(G) - We(G), where We(G) denotes the edge Wiener index and Sze(G) denotes the edge Szeged index of G. In an earlier paper, it is proved that if T is a tree then Sze(T) = We(T). In this paper, we continue our work to prove that for every connected graph G, Sze(G) ≥ We(G) with equality if and only if G is a tree. We also classify all graphs with ξ(G) ≤ 5. Finally, for each non-negative integer n ≠ 1 there exists a graph G such that ξ(G) = n

Prediction of hydrate and solvate formation using knowledge-based models

Solvate formation is a phenomenon that has received special attention in solid state chemistry over the past few years. This is due to its potential to both improve and impair pharmaceutical formulations. The reasons for solvate formation aren’t explicitly known. Therefore, there is currently no reliable guide in the literature on what solvents to choose in order to avoid or form a solvate when crystallizing an organic material. In this thesis we address the problem by trying to find the main reasons of solvate formation. A knowledge-based approach was used to link the molecular structure of an organic compound to its ability to form a solvate with five different solvents; these are ethanol, methanol, dichloromethane, chloroform and water. The Cambridge Structural Database (CSD) was used as a source of information for this study. A supervised machine learning method, logistic regression was found to be the optimal method for fitting these knowledge-based models. The result was one predictive model per solvent, with a success rate of 74-80 %. Each model incorporated two molecular descriptors, representing two molecular features of molecules. These are the size and branching in addition to hydrogen bonding ability. The models’ predictive ability was validated via experimental work, in which slurries of 10 pharmaceutically active ingredients were screened for solvate formation with each of the five solvents in the study. During the screening process, a new diflunisal dichloromethane solvate, a diflunisal chloroform solvate and a hymercromone methanol solvate were found. The PXRD patterns of these forms are reported. The thesis also includes SCXRD analysis of a previously known grisoefulvin dichloromethane solvate, a previously known fenofibrate polymorph and a new fenofibrate polymorph

Diseño por Topología molecular y ensayos farmacológicos de nuevos inhibidores frente a WNT/β-CATENINA Y PI3K/Akt/mTOR

El cáncer colorrectal y el de próstata causan una elevadísima tasa de muerte a nivel mundial. Por lo que, cualquier estrategia para detener o al menos reducir su desarrollo y progresión sería una importante contribución en la investigación actual. Por todo ello, el objetivo principal de la presente Tesis es la identificación de nuevos agentes quimiopreventivos frente al cáncer, que actúen modulando dos de las vías más implicadas en su desarrollo: PI3K/Akt/mTOR y Wnt/β-catenina. Hoy en día, existen diferentes enfoques para el descubrimiento de nuevos hits and leads, pero esta Tesis se centra en la metodología de la Topología Molecular, que ya ha demostrado su extraordinaria eficacia en este campo, especialmente en la identificación de nuevos tratamientos contra el cáncer. Esta metodología utiliza el formalismo de la teoría de gráfos para caracterizar numéricamente la estructura de moléculas a través de los índices topológicos. Una vez obtenido un framework específico, se construyen modelos matemáticos complejos que se emplean para predecir propiedades físico-químicas o biológicas de los compuestos. En resumen, se ha aplicado la Topología Molecular para la construcción de modelos matemáticos con el fin de identificar y seleccionar nuevos agentes antitumorales, a través de la inhibición de los mediadores Akt y β-catenina. Para la construcción de los modelos se emplearon distintas técnicas estadísticas: análisis linear discriminante, análisis de regresión multilinear y análisis por redes neuronales. Una vez obtenidos los distintos modelos cualitativos y cuantitativos, se validaron siguiendo técnicas de validación externa e interna. La validación externa consistió en reservar el 20% de la data disponible para la elaboración del modelo y pedir al modelo que la clasifique, de este modo el modelo debe clasificar correctamente a estos compuestos que no han sido empleados para su construcción. Por otro lado, se llevaron a cabo distintos métodos de validación interna como por ejemplo el test de estabilidad y de aleatoriedad. Finalmente, estos modelos se usaron para rastrear la base de datos Specs®, constituida por aproximadamente 280.000 moléculas. Se seleccionaron seis compuestos, uno de ellos de origen natural, que fueron sometidos a ensayos experimentales in vitro para confirmar su actividad farmacológica. Dos de estos seis compuestos (4 y 6), un derivado de tipo tiazolpirimidinona e un indólico, inhibieron sustancialmente el crecimiento de dos líneas celulares humanas tumorales de colon (HT-29) y próstata (PC3). Estos compuestos, de acuerdo con lo predicho en los modelos, fueron capaces de inhibir las vías de señalización de la Wnt/β-catenin y de la PI3K/Akt/mTOR. Además, inhibieron significativamente la activación de la ciclina D1, responsable de la progresión del ciclo celular. Finalmente, el compuesto 4, fue seleccionado para su ensayo in vivo, primero en un modelo de colitis ulcerosa, inducida por dextrán sulfato sódico (DSS) en ratones, con el fin de determinar su actividad antiinflamatoria y sucesivamente en un modelo de cáncer de colorrectal, asociado a colitis ulcerosa en ratones, inducido por azoximetano (AOM)/DSS. A pesar de su notable efecto antiinflamatorio en el modelo de colitis ulcerosa inducida por DSS, el producto no pudo detener la aparición de tumores de colon a la dosis utilizada, a pesar de que disminuyó el número y tamaño de los mismos