A non-linear optimization procedure to estimate distances and instantaneous substitution rate matrices under the GTR model

Motivation: The general-time-reversible (GTR) model is one of the most popular models of nucleotide substitution because it constitutes a good trade-off between mathematical tractability and biological reality. However, when it is applied for inferring evolutionary distances and/or instantaneous rate matrices, the GTR model seems more prone to inapplicability than more restrictive time-reversible models. Although it has been previously noted that the causes for intractability are caused by the impossibility of computing the logarithm of a matrix characterised by negative eigenvalues, the issue has not been investigated further. Results: Here, we formally characterize the mathematical conditions, and discuss their biological interpretation, which lead to the inapplicability of the GTR model. We investigate the relations between, on one hand, the occurrence of negative eigenvalues and, on the other hand, both sequence length and sequence divergence. We then propose a possible re-formulation of previous procedures in terms of a non-linear optimization problem. We analytically investigate the effect of our approach on the estimated evolutionary distances and transition probability matrix. Finally, we provide an analysis on the goodness of the solution we propose. A numerical example is discussed. © 2006 Oxford University Press.info:eu-repo/semantics/publishe

Selective pressure on nef gene of human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1): a comparative analysis between children and adults

Diversos estudos clínicos têm demonstrado que a dinâmica da AIDS na infecção pediátrica difere da observada em adultos. Em especial, diferenças na carga viral, taxa de depleção de linfócitos e rapidez no aparecimento dos sintomas são mais acentuados em crianças infectadas pelo HIV-1 (Luzuriaga et al., 1999). Contudo, os processos evolutivos que ocorrem nos genes do HIV-1 durante a infecção de crianças ainda são pouco caracterizados. Em razão do sistema imunológico das crianças não estar completamente desenvolvido sugere que a pressão seletiva nos genes do HIV é distinta da observada em adultos. Para explorar a diversificação viral nesse contexto, comparamos a pressão seletiva do gene nef do HIV-1 em crianças (transmissão materno-infantil). com idades diferentes (i.e. 0-3 e 4-6 anos ) e comparamos com a observada em adultos. Para esse propósito comparamos a razão entre o número de substituições não-sinônimas por sítio não-sinônimo (dN) e o número de substituições sinônimas por sítio sinônimo (dS) medidos códon a códon no gene nef do HIV-1 entre adultos e crianças. Os resultados mostraram que, independente do tempo de diversificação do HIV-1, não existem diferenças na entendida de seleção e nem na localização dos códons positivamente selecionadas entre crianças e adultos no nível populacional. Em adição, detectamos uma região no gene nef que concentra mais os códons sob seleção positiva. Essa região é densa em epitopos descritos para anticorpos e ausente de epitopos para CTL ou CD4-hekper (de acordo com os mapas de epitopos com os mapas de Los Alamos HIV databank). Esses resultados são importantes pois mostram que a pressão mediada por anticorpos é bastante significativa para a diversificação do HIV-1 no nível populacional.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)FAPESP: 04/12044-3BV UNIFESP: Teses e dissertaçõe