A Poisson Log-Normal Model for Constructing Gene Covariation Network Using RNA-seq Data

Constructing expression networks using transcriptomic data is an effective approach for studying gene regulation. A popular approach for constructing such a network is based on the Gaussian graphical model (GGM), in which an edge between a pair of genes indicates that the expression levels of these two genes are conditionally dependent, given the expression levels of all other genes. However, GGMs are not appropriate for non-Gaussian data, such as those generated in RNA-seq experiments. We propose a novel statistical framework that maximizes a penalized likelihood, in which the observed count data follow a Poisson log-normal distribution. To overcome the computational challenges, we use Laplace's method to approximate the likelihood and its gradients, and apply the alternating directions method of multipliers to find the penalized maximum likelihood estimates. The proposed method is evaluated and compared with GGMs using both simulated and real RNA-seq data. The proposed method shows improved performance in detecting edges that represent covarying pairs of genes, particularly for edges connecting low-abundant genes and edges around regulatory hubs

Flexible Graph-based Learning with Applications to Genetic Data Analysis

With the abundance of increasingly complex and high dimensional data in many scientific disciplines, graphical models have become an extremely useful statistical tool to explore data structures. In this dissertation, we study graphical models from two perspectives: i) to enhance supervised learning, classification in particular, and ii) graphical model estimation for specific data types. For classification, the optimal classifier is often connected with the feature structure within each class. In the first project, starting from the Gaussian population scenario, we aim to find an approach to utilize the graphical structure information of the features in classification. With respect to graphical models, many existing graphical estimation methods have been proposed based on a homogeneous Gaussian population. Due to the Gaussian assumption, these methods may not be suitable for many typical genetic data. For instance, the gene expression data may come from individuals of multiple populations with possibly distinct graphical structures. Another instance would be the single cell RNA-sequencing data, which are featured by substantial sample dependence and zero-inflation. In the second and the third project, we propose multiple graphical model estimation methods for these scenarios respectively. In particular, two dependent count-data graphical models are introduced for the latter case. Both numerical and theoretical studies are performed to demonstrate the effectiveness of these methods.Doctor of Philosoph

Intégration de données hétérogènes complexes à partir de tableaux de tailles déséquilibrées

Les avancées des nouvelles technologies de séquençage ont permis aux études cliniques de produire des données volumineuses et complexes. Cette complexité se décline selon diverses modalités, notamment la grande dimension, l’hétérogénéité des données au niveau biologique (acquises à différents niveaux de l’échelle du vivant et à divers moments de l’expérience), l’hétérogénéité du type de données, le bruit (hétérogénéité biologique ou données entachées d’erreurs) dans les données et la présence de données manquantes (au niveau d’une valeur ou d’un individu entier). L’intégration de différentes données est donc un défi important pour la biologie computationnelle. Cette thèse s’inscrit dans un projet de recherche clinique sur l’obésité, DiOGenes, pour lequel nous avons fait des propositions méthodologiques pour l’analyse et l’intégration de données. Ce projet est basé sur une intervention nutritionnelle menée dans huit pays européens et vise à analyser les effets de différents régimes sur le maintien pondéral et sur certains marqueurs de risque cardio-vasculaire et de diabète, chez des individus obèses. Dans le cadre de ce projet, mes travaux ont porté sur l’analyse de données transcriptomiques (RNA-Seq) avec des individus manquants et sur l’intégration de données transcriptomiques (nouvelle technique QuantSeq) avec des données cliniques. La première partie de cette thèse est consacrée aux données manquantes et à l’inférence de réseaux à partir de données d’expression RNA-Seq. Lors d’études longitudinales transcriptomiques, il arrive que certains individus ne soient pas observés à certains pas de temps, pour des raisons expérimentales. Nous proposons une méthode d’imputation multiple hot-deck (hd-MI) qui permet d’intégrer de l’information externe mesurée sur les mêmes individus et d’autres individus. hd-MI permet d’améliorer la qualité de l’inférence de réseau. La seconde partie porte sur une étude intégrative de données cliniques et transcriptomiques (mesurées par QuantSeq) basée sur une approche réseau. Nous y montrons l’intérêt de cette nouvelle technique pour l’acquisition de données transcriptomiques et l’analysons par une approche d’inférence de réseau en lien avec des données cliniques d’intérêt.The development of high-throughput sequencing technologies has lead to a massive acquisition of high dimensional and complex datasets. Different features make these datasets hard to analyze : high dimensionality, heterogeneity at the biological level or at the data type level, the noise in data (due to biological heterogeneity or to errors in data) and the presence of missing data (for given values or for an entire individual). The integration of various data is thus an important challenge for computational biology. This thesis is part of a large clinical research project on obesity, DiOGenes, in which we have developed methods for data analysis and integration. The project is based on a dietary intervention that was led in eight Europeans centers. This study investigated the effect of macronutrient composition on weight-loss maintenance and metabolic and cardiovascular risk factors after a phase of calorie restriction in obese individuals. My work have mainly focused on transcriptomic data analysis (RNA-Seq) with missing individuals and data integration of transcriptomic (new QuantSeq protocol) and clinic datasets. The first part is focused on missing data and network inference from RNA-Seq datasets. During longitudinal study, some observations are missing for some time step. In order to take advantage of external information measured simultaneously to RNA-Seq data, we propose an imputation method, hot-deck multiple imputation (hd-MI), that improves the reliability of network inference. The second part deals with an integrative study of clinical data and transcriptomic data, measured by QuantSeq, based on a network approach. The new protocol is shown efficient for transcriptome measurement. We proposed an analysis based on network inference that is linked to clinical variables of interest