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A full-custom digital-signal-processing unit for real-time cortical blood flow monitoring
Master'sMASTER OF ENGINEERIN
Ultra-sensitive bioelectronic transducers for extracellular electrophysiological studies
Extracellular electrical activity of cells is commonly recorded using microelectrode arrays
(MEA) with planar electrodes. MEA technology has been optimized to record signals
generated by excitable cells such as neurons. These cells produce spikes referred to as action
potentials. However, all cells produce membrane potentials. In contrast to action potentials,
electrical signals produced by non-excitable or non-electrogenic cells, do not exhibit spikes,
rather smooth potentials that can change over periods of several minutes with amplitudes of
only a few microvolts. These bioelectric signals serve functional roles in signalling pathways
that control cell proliferation, differentiation and migration. Measuring and understanding
these signals is of high priority in developmental biology, regenerative medicine and cancer
research.
The objective of this thesis is to fabricate and characterise bioelectronic transducers to
measure in vitro the bioelectrical activity of non-electrogenic cells. Since these signals are in
the order of few microvolts the electrodes must have an unrivaled low detection limit in the
order of hundreds of nanovolts. To meet this challenge a methodology to analyze how
bioelectrical signals are coupled into sensing surfaces was developed. The methodology relies
on a description of the sensing interface by an equivalent circuit. Procedures for circuit
parameter extraction are presented. Relation between circuit parameters, material properties
and geometrical design was established. This knowledge was used to establish guidelines for
device optimization. The methodology was first used to interpret recordings using gold
electrodes, later it as extended to conducting polymers surfaces (PEDOT:PSS ) and finally to
graphene electrolyte-gated transistors.
The results of this thesis have contributed to the advance of the knowledge in bioelectronic
transducers in the following aspects:
(i) Detection of signals produced by an important class of neural cells, astrocyte and
glioma that thus far had remained inaccessible using conventional extracellular
electrodes.
(ii) Development of an electrophysiological quantitative method for in vitro monitoring of
cancer cell migration and cell-to-cell connections.
(iii)An understanding of the limitations of electrolyte-gated transistors to record high
frequency signals.A atividade elétrica extracelular das células é geralmente medida usando matrizes de
micro-elétrodos (MEA) planares. A tecnologia MEA foi otimizada para medir sinais gerados
por células excitáveis, como os neurónios. Essas células produzem sinais conhecidos como
potenciais de ação. No entanto, todas as células produzem potenciais de membrana. Em
contraste com os potenciais de ação, os sinais elétricos gerados por células não excitáveis ou
não eletrogénicas, não são “spikes”, mas sinais que variam lentamente e que podem mudar ao
longo de períodos de vários minutos com amplitudes de apenas alguns microvolts. Estes sinais
desempenham funções importantes nos mecanismos de sinalização que controlam a
proliferação, a diferenciação e a migração celular. Medir e entender esses sinais é importante
na biologia do desenvolvimento, na medicina regenerativa e no desenvolvimento de novas
terapias para combater células cancerosas.
O objetivo desta tese é fabricar e caracterizar transdutores para medir in vitro a atividade
de células não eletrogénicas. Como esses sinais são da ordem de alguns microvolts, os elétrodos
devem ter um limite de detecção na ordem de centenas de nanovolts. Para enfrentar este
desafio, foi desenvolvida uma metodologia para analisar a forma como os sinais se acoplam à
superfície do sensor. A metodologia baseia-se na descrição da interface de detecção por um
circuito eléctrico equivalente. Procedimentos para extração dos parâmetros de circuito e a
relação com as propriedades do material e o desenho geométrico foi estabelecida. Este
conhecimento foi usado para estabelecer diretrizes para otimização dos transdutores. Em
primeiro lugar a metodologia foi usada para interpretar as medidas de sinais usando elétrodos
de ouro, posteriormente estendida para analisar superfícies de polímeros condutores (PEDOT:
PSS) e, finalmente, para compreender o funcionamento de transístores.
Os resultados desta tese contribuíram para o avanço do conhecimento em transdutores bioeletrónicos
nos seguintes aspectos:
(i) Detecção de sinais produzidos por uma importante classe de células neurais, astrócitos
e gliomas, que tem permanecido inacessíveis usando elétrodos extracelulares.
(ii) Desenvolvimento de um método eletrofisiológico para medir a migração de células
cancerosas e o estabelecimento de conexões entre células.
(ii) Estudo das limitações dos transístores para medir sinais eletrofisiológicos rápidos.The work developed in this thesis was carried out within the framework of the project
entitled: “Implantable Organic Devices for Advanced Therapies (INNOVATE)”, ref.
PTDC/EEI-AUT/5442/2014, financed by Fundação para a Ciência e Tecnologia (FCT).This
project was carried out at the laboratories of the “ Instituto de Telecomunicações (IT)
UID/Multi/04326/2013” at the University of the Algarve.
The PhD study period received full scholarship under European EM program, “Erasmus
Mundus Action 2 (EMA2)” coordinated by University of Warsaw