The Succinate-SUCNR1 Axis and Its Impact on Beta-Cell Function: An Integrative Study Uncovering Novel Insights into Insulin Secretion Regulation and Diabetes Pathogenesis

Abstract

La disfunció de les cèl·lules β pancreàtiques constitueix una característica fonamental de la diabetis tipus 2 (DT2) i descobrir nous reguladors de la secreció d'insulina és essencial. El succinat, un substrat del cicle dels àcids tricarboxílics, ha emergit com un metabòlit de senyalització, especialment quan activa el seu receptor SUCNR1. En aquesta tesi doctoral, demostrem que SUCNR1 s’expressa prominentment en les cèl·lules β i la seva expressió està augmentada en estats hiperglucèmics, incloent en illots humans durant l'obesitat i la DT2. Les cèl·lules β són capaces de percebre eficaçment el succinat extracel·lular en estats d’alta glucosa, potenciant així la secreció d’insulina a través d'un mecanisme dependent de SUCNR1, Gq i PKC. Per aprofundir en la importància de SUCNR1, vam examinar ratolins transgènics amb una deficiència de Sucnr1 específica en les cèl·lules β, observant un deteriorament de la tolerància a la glucosa i una deficiència en la secreció d'insulina en aquests. Malgrat això, les alteracions es van produir independentment de qualsevol canvi en la massa de cèl·lules β o a la sensibilitat a la insulina, destacant la naturalesa essencial de SUCNR1 en el manteniment de la secreció d’insulina davant la resistència a la insulina induïda per la dieta. A més, vam investigar individus amb prediabetis i hiperinsulinèmia, els quals van mostrar una resposta augmentada al succinat durant administracions de glucosa oral i infusions intravenoses de glucosa. Aquesta resposta es va associar positivament amb la potenciació de la secreció d'insulina durant l'administració intravenosa de glucosa. Col·lectivament, aquestes dades demostren que l'eix succinat-SUCNR1 és necessari per a la preservació de la secreció d'insulina en hiperglucèmia i que aquest eix està parcialment regulat per les cèl·lules β de manera autocrina. Aquestes dades confirmen una nova via d’amplificació per la secreció d’insulina, que és particularment rellevant durant la hiperinsulinèmia de les persones amb prediabetis.La disfunción de las células β pancreáticas constituye una característica fundamental de la diabetes tipo 2 (DT2) y descubrir nuevos reguladores de la secreción de insulina es esencial. El succinato, un sustrato del ciclo de los ácidos tricarboxílicos, ha emergido como un metabolito de señalización, especialmente cuando activa su receptor SUCNR1. En esta tesis doctoral, demostramos que SUCNR1 se expresa prominentemente en las células β y su expresión está aumentada en estados hiperglucémicos, incluyendo en islotes humanos durante la obesidad y la DT2. Las células β son capaces de percibir el succinato extracelular en estados de alta glucosa, potenciando así la secreción de insulina a través de un mecanismo dependiente de SUCNR1, Gq y PKC. Asimismo, examinamos ratones transgénicos con una deficiencia de Sucnr1 específica en las células β, observando un deterioro de la tolerancia a la glucosa y una deficiencia en la secreción de insulina en estos. Sin embargo, las alteraciones se produjeron independientemente de cualquier cambio en la masa de células β o a la sensibilidad a la insulina, destacando la naturaleza esencial de SUCNR1 en el mantenimiento de la secreción de insulina frente a la resistencia a la insulina inducida por la dieta. Además, investigamos individuos con prediabetes e hiperinsulinemia, los cuales mostraron una respuesta aumentada al succinato durante administraciones de glucosa oral e infusiones intravenosas de glucosa. Esta respuesta se asoció positivamente con la potenciación de la secreción de insulina durante la administración intravenosa de glucosa. Colectivamente, estos datos demuestran que el eje succinato-SUCNR1 es necesario para la preservación de la secreción de insulina en hiperglucemia y que este eje está parcialmente regulado por las células β de manera autocrina. Estos datos confirman una nueva vía de amplificación para la secreción de insulina, que es particularmente relevante durante la hiperinsulinemia de las personas con prediabetes.Pancreatic β-cell dysfunction constitutes a fundamental characteristic of type 2 diabetes (T2D), and novel regulators of insulin secretion are desirable. Succinate, a tricarboxylic acid cycle substrate, has emerged as a signaling metabolite with broader functions beyond energy metabolism, especially when engaging its cognate receptor SUCNR1. In this doctoral thesis, we report that SUCNR1 is prominently expressed in β-cells and exhibits up-regulation in hyperglycemic states, including elevated SUCNR1 levels in human islets during obesity and T2D. Succinate, acting as a hormone-like metabolite associated with food intake, significantly influences insulin secretion through SUCNR1 engagement. β-cells effectively sense extracellular succinate under high glucose, thereby enhancing insulin release through a SUCNR1-Gq-PKC-dependent mechanism. To further elucidate the significance of SUCNR1, we conducted a comprehensive examination of β-cell-specific Sucnr1 knockout mice and observed glucose tolerance impairment and insulin secretion deficiency in the context of a high-fat diet. These alterations occurred independently of any changes in β-cell mass or insulin sensitivity, highlighting the essential nature of SUCNR1 in preserving insulin secretion in the face of diet-induced insulin resistance. Moreover, our investigation extended to subjects with prediabetes who exhibited concurrent hyperinsulinemia. These individuals demonstrated an enhanced nutritional-related succinate response, assessed through oral glucose challenges and isoglycemic intravenous glucose infusions. Importantly, this augmented succinat