Разработка оптимальной схемы синтеза дипептидного лиганда TSPO, амида N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (ГД-102), потенциального анксиолитика

Previously at the Zakusov Research Institute of Pharmacology the first dipeptide ligand TSPO, the compound N-phenylpropionyl-L-tryptophanyl-L-leucine amide (laboratory code GD-102), was designed and synthesized. The anxiolytic activity was detected for this compound at the doses 0.01–1.0 mg/kg intraperitoneally (ip) in mice. Dipeptide GD-102 also possessed antidepressant-like activity at the doses 0.01 and 0.05 mg/kg ip in BALB/c mice in the Porsolt forced swim test. The ligand properties of dipeptide GD-102 to TSPO were confirmed by pharmacological inhibitory analysis and molecular docking. This work is devoted to the development of the optimal scheme for the synthesis of the GD-102. 3 methods were tried — 1 activated succinimide esters method, 2 activated pentafluorophenyl ethers method and 3 imidazolide method. These three synthesis schemes have been compared in terms of yield and optical purity of the final product. It was shown that the optimal synthesis scheme is the first one, using succinimide esters.Ранее в НИИ фармакологии имени В.В. Закусова был сконструирован и синтезирован дипептидный лиганд TSPO, соединение амид N-фенилпропионил-L-триптофанил-L-лейцина (лабораторный шифр ГД-102), для которого выявлена анксиолитическая активность в дозах 0,01–1,0 мг/кг внутрибрюшинно (в/б) у мышей. Дипептид ГД-102 также обладал антидепрессивной активностью в дозах 0,01 и 0,05 мг/кг в/б у мышей BALB/c в тесте вынужденного плавания по Порсолту. Лигандные свойства дипептида ГД-102 к TSPO были подтверждены методом фармакологического ингибиторного анализа и методом молекулярного докинга. Данная работа посвящена разработке оптимальной схемы синтеза дипептида ГД-102. Опробованы 3 метода: 1 метод — активированных сукцинимидных эфиров, 2 метод — активированных пентафторфениловых эфиров и 3 — имидазолидный метод. Проведено сравнение этих трёх схем синтеза по выходу и оптической чистоте конечного продукта. Показано, что оптимальной схемой синтеза является первая — с использованием сукцинимидных эфиров

Изучение антацидного действия лекарственного препарата Антарейт® у здоровых добровольцев

The aim. Study of pharmacodynamic parameters and confirmation of pharmacodynamic equivalence (bioequivalence) of the drugs Antareit® (INN: magaldrate), chewable tablets, 800 mg (Valenta Pharm JSC, Russia) and Riopan (INN magaldrate), chewable tablets, 800 mg (Takeda GmbH, Germany). Material and methods. An open randomized crossover study was conducted to investigate the pharmacodynamics of the study drug Antareit® and the reference drug Riopan, assessing their bioequivalence after taking 2 chewable tablets of the study or reference drug 3 times a day. The study involved 40 healthy volunteers who were randomized into 2 groups of 20 people depending on the sequence of drug administration in study periods I and II. Intragastric acidity was measured with a pH-probe within 30 minutes before and for one hour after taking the study drugs. Based on the data obtained, 90% confidence intervals (CI) were calculated for the pharmacodynamic parameter AUCABL, reflecting the area above the baseline pH. The safety of the study drugs was assessed by the frequency and severity of adverse events (AEs). Results. Statistical analysis showed that the 90% CI for the ratio of the mean values of the AUC ABL parameter of the study drug to the reference drug did not fall below 80% (90% CI: 80.55–119.49). During the study, 18 adverse events (AEs) were reported in 15.4% (6 of 39) of volunteers in the safety population, and there were no statistically significant differences in the incidence of AEs between groups, nor in the incidence of AEs depending on the drug taken. Conclusion. The studied drugs are pharmacodynamically equivalent and have a similar safety profile when administered repeatedly.Цель. Изучение фармакодинамических параметров и подтверждение фармакодинамической эквивалентности (биоэквивалентности) лекарственных препаратов Антарейт® (МНН магалдрат), таблетки жевательные, 800 мг (АО «Валента Фарм», Россия) и Риопан® (МНН магалдрат), таблетки жевательные, 800 мг (Такеда ГмбХ, Германия). Материал и методы. Проведено открытое рандомизированное перекрёстное исследование по изучению фармакодинамики исследуемого препарата Антарейт® и референтного препарата Риопан®, с оценкой их биоэквивалентности после приёма 2 жевательных таблеток исследуемого или референтного препарата 3 раза в день. В исследовании приняли участие 40 здоровых добровольцев, которые были рандомизированы в 2 группы по 20 человек в зависимости от последовательности приёма препаратов в периодах исследования I и II. В течение 30 минут до приёма и далее на протяжении часа после приёма исследуемых препаратов при помощи pH-зонда проводилось измерение внутрижелудочной кислотности. На основании полученных данных рассчитывали 90 % доверительные интервалы (ДИ) для фармакодинамического параметра AUCABL, отражающего площадь превышения pH над исходным значением (above the baseline). Безопасность исследуемых препаратов оценивалась по частоте и тяжести нежелательных явлений (НЯ). Результаты. Статистический анализ показал, что 90 % ДИ для отношения средних значений параметра AUCABL исследуемого препарата к референтному препарату не опускался ниже 80 % (90 % ДИ: 80,55–119,49). В ходе проведения исследования было зарегистрировано 18 нежелательных явлений (НЯ) у 15,4 % (6 из 39) добровольцев в популяции безопасности, при этом отсутствовали статистически значимые различия по частоте НЯ между группами, а также по частоте НЯ в зависимости от принятого препарата. Заключение. Исследуемые препараты являются фармакодинамически эквивалентными и обладают сходным профилем безопасности при многократном приёме

Изучение базовых фармакокинетических свойств нового производного гистидин-содержащего дипептида карнозина — пирролилкарнозина

The experimental study of the pharmacokinetic characteristics of a new pyrrole derivative of carnosine, pyrrolylcarnosine, was carried out. Based on the results of the experiment, the basic pharmacokinetic parameters of the drug are expected. The tissues and organs bioavailability was studied. The tropism of pyrrolylcarnosine to the organs of elimination and the ability of pyrrolylcarnosine to penetrate into the heart muscle tissue were shown.В эксперименте на лабораторных крысах линии Wistar было проведено пилотное изучение фармакокинетических характеристик нового пиррольного производного карнозина — пирролилкарнозина. По итогам эксперимента рассчитаны базовые фармакокинетические параметры препарата. Изучено распределение препарата по тканям и органам. Показана тропность пирролилкарнозина к ораганам элиминации и способность пирролилкарнозина проникать в ткань сердечной мышцы

Кардиопротекторные средства с биароматической структурой. Часть 5. Блокаторы калиевых каналов Kv1.5

The Kv1.5 potassium channel provides an ultra-rapid delayed rectifier potassium current, IKur, that acts selectively in human atrial cells. This makes selective Kv1.5 blockade a promising approach to control atrial arrhythmias without the adverse ventricular effects associated with classical hERG-subtype potassium channel blockers (Kv11.1). This review considers all currently known Kv1.5-channel blockers with a biaromatic structure and data on their biological properties. For many of the Kv1.5-selective compounds studied, the ability to prevent the development of atrial arrhythmias without affecting ventricular refractoriness was confirmed.Калиевый канал Kv1.5 обеспечивает сверхбыстрый ток замедленного выпрямления IKur, который действует избирательно в клетках предсердий человека. Благодаря этому избирательная блокада Kv1.5 является перспективным подходом к контролю предсердных аритмий без неблагоприятных желудочковых эффектов, характерных для классических блокаторов калиевых каналов hERG-подтипа (Kv11.1). В натоящем обзоре рассмотрены все известные на сегодняшний день блокаторы Kv1.5-канала с биароматической структурой и данные об их биологических свойствах. Для многих исследованных Kv1.5-селективных соединений подтверждена способность препятствовать развитию предсердных аритмий без влияния на желудочковую рефрактерность

Изучение фармакокинетического профиля лекарственного препарата Гидазепам®, таблетки, 50 мг в исследовании биоэквивалентности

Aim. The primary aim of this study was to evaluate the pharmacokinetic parameters and confirm the bioequivalence of drugs containing gidazepam, namely Gidazepam® (Valenta Pharm, Russia) and Gidazepam VIC (VIVA Pharm, Republic of Kazakhstan), after a single administration of 1 tablet (50 mg) to healthy volunteers under fasting conditions. The secondary aim was a comparative analysis of safety profiles (adverse events) after a single administration of the studied drugs.Materials and methods. An open, randomized, crossover, two-period comparative study of pharmacokinetics and bioequivalence with adaptive design was conducted in healthy volunteers. Blood sampling was performed 15 minutes before and 20 min, 40 min, 1 h, 2 h, 3 h, 3.5 h, 4 h, 4.5 h, 5 h, 6 h, 8 h, 12 h, 24 h, 48 h, and 72 h after drug administration. High-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry was used for the evaluation of gidazepam and its metabolite (desalkylgidazepam) concentration with the subsequent calculation of pharmacokinetic parameters.Results. From both formulations, gidazepam was quickly absorbed and biotransformed into an active metabolite. Studied drugs had similar pharmacokinetic profiles, as 90% confidence intervals for the ratio of geometric means for Cmax and AUC(0-72) were within the bioequivalence acceptance range of 80.00–125.00 %. No adverse events were recorded as a result of clinical, laboratory or instrument evaluations during the study.Conclusion. Study drugs are considered bioequivalent and show comparable tolerability after a single administration under fasting conditions.Цель исследования. Изучение фармакокинетики и подтверждение биоэквивалентности препаратов, содержащих гидазепам: Гидазепам® (АО «Валента Фарм», Россия) и Гидазепам VIC (ТОО «ВИВА ФАРМ», Республика Казахстан) при однократном приёме 1 таблетки (50 мг) здоровыми добровольцами натощак. Дополнительной целью исследования являлся сравнительный анализ данных о нежелательных явлениях при однократном приёме изучаемых препаратов.Материал и методы. Проведено открытое, рандомизированное, перекрёстное, двухпериодное с адаптивным дизайном исследование сравнительной фармакокинетики и биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев. Отбор образцов крови осуществляли за 15 мин до приёма и через 20 мин, 40 мин, 1 ч, 2 ч, 3 ч, 3,5 ч, 4 ч, 4,5 ч, 5 ч, 6 ч, 8 ч, 12 ч, 24 ч, 48 ч и 72 ч после приёма лекарственных препаратов. С помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией определяли концентрацию гидазепама и его метаболита (дезалкилгидазепама) для последующего расчёта фармакокинетических показателей.Результаты исследования. Гидазепам в составе двух сравниваемых лекарственных препаратов характеризовался быстрой абсорбцией и биотрансформацией с образованием активного метаболита. Препараты исследования обладали эквивалентным фармакокинетическим профилем, поскольку 90 % доверительные интервалы для отношения геометрических средних величин параметров Cmax и AUC(0–72) не выходили за установленные пределы 80,00–125,00 %. По данным клиниколабораторного и инструментального наблюдения за время проведения исследования у добровольцев не было зарегистрировано ни одного нежелательного явления.Заключение. Сравниваемые препараты являются биоэквивалентными и демонстрируют одинаковый профиль переносимости при однократном приёме натощак

Количественное определение содержания венлафаксина и его активного метаболита в плазме крови человека посредством хроматомасс-спектрометрии

A validated method for the quantitative determination of venlafaxine, O-desmethylvenlafaxine in human plasma by tandem liquid chromatographymass spectrometry (HPLC/MS/MS) has been proposed. Sample preparation was carried out by liquid-phase extraction with support (SLE, from «supported liquid extraction») using HyperSEP cartridges and washing with 3-methylbutyl ether. The measure of the target analytes was carried on a triple quadrupole mass spectrometer under multiple-reaction monitoring (+MRM) mode with the electrospray ionization. The calibration curves were linear with regression coefficient r2 > 0.999. The method validation was showed high sensitivity, specificity, accuracy and reproducibility, as well as stability of analytes after freeze/thaw cycles and storage at –20 °C. The method is developed for using in therapeutic drug monitoring.Предложен валидированный метод количественного определения венлафаксина и О-десметилвенлафаксина в плазме крови человека посредством жидкостной тандемной хроматомасс-спектрометрии (ВЭЖХ-МС/MC). Пробоподготовку проводили жидкофазной экстракцией с поддержкой (SLE, от англ. «supported liquid extraction») с использованием картриджей HyperSEP и промывкой 3-метилбутиловым эфиром. Для измерения содержания целевых веществ использовали тройной квадрупольный масс-спектрометр в режиме детектирования заданных масс (+MRM) в условиях ионизации электрораспылением. Калибровочные кривые носили линейный характер (коэффициент достоверности аппроксимации r2 > 0,999). Валидация метода свидетельствовала о достаточно высокой чувствительности, специфичности, правильности и воспроизводимости, а также стабильности аналитов при замораживании–оттаивании и хранении при температуре –20 °С. Метод разработан для применения в терапевтическом лекарственном мониторинге (ТЛМ)

Количественное определение моноаминовых нейротрансмиттеров в гомогенатах головного мозга крыс с помощью ВЭЖХ-МС/МС

Relevance. Evaluation of the effect of drugs on neurotransmitter processes is an important component of pharmacodynamic studies. The quantitative determination of monoamine neurotransmitters in the brain structures of laboratory animals is an urgent task of pharmacology and physiology.Purpose of the study. Development of a method for the quantitative determination of serotonin, dopamine, norepinephrine, histamine and epinephrine in rat brain homogenates using HPLC-MS/MS.Methods. The isolation of neurotransmitters from the brain of rats was carried out by homogenizing the biomaterial with acetonitrile and hydrochloric acid. The extraction was purified by liquid-liquid extraction with chloroform and isopropanol. Monoamines were detected using an AB Sciex QTrap 3200MD mass spectrometer, chromatography was performed using an Agilent Technologies 1260 Infinity II HPLC. Methanol and deionized water were used as eluent.Results. Sample preparation consisted of centrifugation of the resulting homogenate, drying of the supernatant in a stream of nitrogen, dissolution of the precipitate in the mobile phase, and purification of the solution using a mixture of chloroform and isopropanol. An Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18 4.6×100 mm, 2.7 μm analytical column was used to separate monoamine neurotransmitters. The total time of the chromatographic analysis was 12 minutes, the retention time of norepinephrine, epinephrine, dopamine, serotonin, histamine was 2.8; 3.2; 5.4; 7.9; and 2.2 minutes, respectively. The analytical range of the technique was 25.0–5000.0 ng/g for epinephrine, histamine, and dopamine; 5.0–5000.0 ng/g for serotonin and 50.0–5000.0 for norepinephrine. To test the technique, we analyzed monoamine neurotransmitters in the striatum of intact Wistar rats.Conclusion. The developed bioanalytical HPLC-MS/MS method for the quantitative determination of monoamine neurotransmitters in the rat brain fully complies with the validation requirements. The metrological characteristics of the technique make it possible to estimate the content of norepinephrine, epinephrine, dopamine, serotonin, and histamine in the brain structures of rats with high accuracy.Актуальность. Оценка влияния лекарственных средств на нейромедиаторные процессы является важной составляющей фармакодинамических исследований. Количественное определение моноаминовых нейротрансмиттеров в структурах головного мозга лабораторных животных является актуальной задачей фармакологии и физиологии.Цель – разработка методики количественного определения серотонина, дофамина, норэпинефрина, гистамина и эпинефрина в гомогенатах головного мозга крыс с помощью ВЭЖХ-МС/МС.Методы. Выделение нейромедиаторов из мозга крыс осуществляли путём гомогенизации биоматериала с ацетонитрилом и хлористоводородной кислотой. Очистку извлечения проводили с помощью жидкость-жидкостной экстракции с хлороформом и изопропанолом. Детектирование моноаминов осуществляли с помощью масс-спектрометра AB Sciex QTrap 3200MD, хроматографирование проводили с использованием ВЭЖХ Agilent Technologies 1260 Infinity II. В качестве элюента использовали метанол и деионизированную воду.Результаты. Пробоподготовка представляла собой центрифугирование полученного гомогената, высушивание супернатанта в токе азота, растворение осадка в подвижной фазе, очистку раствора с помощью смеси хлороформа и изопропанола. Для хроматографического разделения моноаминовых нейромедиаторов использовали аналитическую колонку Agilent InfinityLab Poroshell 120 EC-C18 4,6 × 100 мм, 2,7 мкм. Общее время хроматографического анализа составило 12 минут, время удерживания норэпинефрина, эпинефрина, дофамина, серотонина, гистамина составило 2,8; 3,2; 5,4; 7,9; и 2,2 минут, соответственно. Аналитический диапазон методики составил 25,0–5000,0 нг/г для эпинефрина, гистамина и дофамина; 5,0–5000,0 нг/г для серотонина и 50,0–5000,0 для норэпинефрина. Для апробации методики был проведён анализ моноаминовых нейромедиаторов в стриатуме интактных крыс Wistar. Заключение. Разработанная биоаналитическая ВЭЖХ-МС/МС-методика количественного определения моноаминовых нейромедиаторов в головном мозге крыс полностью соответствует валидационным требованиям. Метрологические характеристики методики позволяют с высокой точностью оценить содержание норэпинефрина, эпинефрина, дофамина, серотонина и гистамина в структурах головного мозга крыс

Валидация тест-системы для количественного определения концентрации трастузумаба (Герцептин, Гертикад) в биологических жидкостях методом твердофазного иммуноферментного анализа

Relevance. Trastuzumab is the drug of choice for the HER2+ breast cancer treatment. To determine the trastuzumab pharmacodynamics in personalized therapy a validated bioanalytical method for measuring the concentration of the drug in biological fluids is required. The aim: creation and assessment of the suitability (validation) of a test system based on enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) for the quantitative determination of trastuzumab concentration in human serum/plasma. Materials and methods. The presented test system is a classic ELISA kit with a 96-well polystyrene plate, the wells of which are coated with monoclonal antibodies specific to trastuzumab, secondary goat antibodies to the Fc fragment conjugated with horseradish peroxidase (HRP), substrate solution — (3,5,3',5')-tetramethylbenzidine (TMB) and stop solution. Quality control solutions were prepared by diluting known concentrations of trastuzumab in blank serum. Results. In the course of the work the limit of detection (0.84 ng/ml) and the lower limit of quantitative determination (1.41 ng/ml) of trastuzumab in serum/plasma were established and the high selectivity of analyte determination in a multicomponent matrix was proved. The found average values of trastuzumab concentrations did not deviate from the nominal values by more than 14 % in the entire range of determined concentrations, the intraand interseries precision of the test system did not exceed 8%, and the total method error was 20.1 %. The demonstrated dilution linearity allows the assay to be used to analyze a wide range of trastuzumab concentrations in biological samples. The stability of the components of the test system is defined as at least 1 year under storage conditions. Conclusion. The presented ELISA test system complies with international validation requirements and it is suitable for practical use.Актуальность. Трастузумаб является препаратом выбора для терапии HER2+ рака молочных желез. Для определения фармакодинамики препарата при персонализированной терапии необходима валидированная биоаналитическая методика определения концентрации препарата в биологических жидкостях. Цель работы: создание и оценка пригодности (валидация) тест-системы на основе твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) для количественного определения концентрации трастузумаба в сыворотке/плазме крови человека. Материалы и методы. Представленная тест-система является классическим ИФА набором с 96-луночным полистероловым планшетом, лунки которого покрыты специфическими к трастузумабу моноклональными антителами, вторичными козьими антителами к Fc фрагменту, конъюгированными с пероксидазой хрена, субстратного раствора — (3,5,3',5')-тетраметилбензидина (ТМБ) и стоп-раствора. Растворы для контроля качества готовились путём разведения известных концентраций трастузумаба в бланковой сыворотке. Результаты. В ходе работы установлены предел обнаружения (0,84 нг/мл) и нижний предел количественного определения (1,41 нг/мл) трастузумаба в сыворотке/плазме крови, доказана высокая селективность определения аналита в многокомпонентной матрице. Найденные средние значения концентраций трастузумаба не отклонялись от номинальных значений на более чем 11,42 % во всём диапазоне определяемых концентраций, внутри- и межсерийная прецизионность тест-системы не превышала 11,31 %, общая ошибка метода — 20,0 %. Продемонстрированные характеристики позволяют применять данную тест-систему для анализа широкого диапазона концентраций трастузумаба в биологических образцах. Стабильность компонентов тест-системы определена как не меньше 1 года при соблюдении условий хранении. Заключение. Представленная тест-система соответствует международным валидационным требованиям и пригодна для практического применения

Сочетание высокоуглеводной диеты и стрептозотоцина для моделирования сахарного диабета 2 типа у крыс Вистар

Relevance. To conduct a preclinical evaluation of the effectiveness of antidiabetic drugs, models simulating the pathogenesis and main manifestations of diabetes mellitus (DM) in humans are needed. The streptozotocin (STZ) model, which has received the most widespread use in the experiment, does not allow reproducing the stepwise multifactorial development of type 2 diabetes. Goal. To develop a model of type 2 diabetes using a high-carbohydrate diet in combination with a subthreshold dose of STZ in Wistar rats, characterized by hyperglycemia and insulin resistance. Methods. The animals of the control group (n = 20) received water as a drink, and the experimental group (n = 20) received a 10 % solution of fructose. After 14 days, 10 animals from each group were injected with STZ at a dose of 35 mg/kg. The blood glucose level was determined weekly. To assess insulin resistance, a oral glucose tolerance test was performed before and after the administration of STZ. Results. It was found that keeping rats on a high-carbohydrate diet for two weeks leads to a violation of glucose tolerance, which indicates insulin resistance. The introduction of STZ at a subthreshold dose of 35 mg/kg to animals on a standard diet causes an increase in the glycemic drop to 13.2 mmol/l, while the same dose of STZ against the background of a high-carbohydrate diet causes an increase in the level of hyperglycemia to 22.9 mmol/l and increases insulin resistance. Conclusion. The synergism of a high-carbohydrate diet and low doses of STZ makes it possible to obtain a model of type 2 diabetes mellitus that reproduces not only basal hyperglycemia, but also impaired glucose tolerance, which more fully corresponds to the process of developing type 2 diabetes in humans.Актуальность. Для проведения доклинической оценки эффективности антидиабетических лекарственных средств необходимы модели, имитирующие патогенез и основные проявления сахарного диабета (СД) у человека. Стрептозотоциновая (СТЗ) модель, получившая наиболее широкое распространение в эксперименте, не позволяет воспроизводить постадийное многофакторное развитие СД 2 типа. Цель. Разработать модель СД 2 типа с использованием высокоуглеводной диеты в сочетании с подпороговой дозой СТЗ у крыс Вистар, характеризующуюся гипергликемией и инсулинорезистентностью. Методы. Животные контрольные группы (n = 20) получали в качестве питья воду, а экспериментальной группы (n = 20) — 10 % раствор фруктозы. Через 14 дней по 10 животным из каждой группы вводили СТЗ в дозе 35 мг/кг. Уровень глюкозы в крови определяли еженедельно. Для оценки инсулинорезистентности до и после введения СТЗ проводили тест толерантности к глюкозной нагрузке. Результаты. Установлено, что содержание крыс на высокоуглеводной диете в течение двух недель ведёт к нарушению толерантности к глюкозной нагрузке, что свидетельствует об инсулинорезистентности. Введение СТЗ в подпороговой дозе 35 мг/кг животным, находящимся на стандартной диете, вызывает повышение уроня гликемии до 13,2 ммоль/л, в то время как эта же доза СТЗ на фоне высокоуглеводной диеты вызывает повышение уровня гипергликемии до 22,9 ммоль/л и усиливает инсулинорезистентность. Заключение. Синергизм высокоугледодной диеты и низких доз СТЗ позволяет получить модель сахарного диабета 2 типа, воспроизводящую не только базальную гипергликемию, но и нарушение толерантности к глюкозе, что в более полной мере соответствует процессу развития СД 2 типа у человека

Изучение влияния приёма пищи на биодоступность, безопасность и переносимость лекарственного препарата Атериксен®, таблетки, 100 мг у здоровых добровольцев

The aim. The primary objective of the study was to evaluate the effect of food on the bioavailability of Aterixen® 100 mg tablet after single oral dose under fasting or fed conditions. The secondary objective was to evaluate the pharmacokinetic parameters, safety, and tolerability of Aterixen® 100 mg tablet after single oral dose under fasting or fed conditions. Materials and methods. Healthy male and female volunteers aged 18 to 45 years were included in the study. Due to lack of data about intra-individual variability of the main pharmacokinetic parameters of the active substance in Aterixen® (XC221GI, 1-[2-(1-Methylimidazol-4-yl)-ethyl]perhydroazin-2,6-dione), an adaptive group sequential approach was used in the study. At Stage I, 24 volunteers were randomized into 2 groups (12 in each group): Group 1 (sequence AAB) received treatment A (administration of the drug under fasting conditions) during period I, treatment A during period II and treatment B (administration of the drug under fed conditions) during period III, Group 2 (sequence BBA) received therapy B during period I, therapy B during period II, and therapy A during period III. In each study period, serial blood samples were collected before and throughout 12 h after administration of the study drug. The quantification of the active substance XC221GI in plasma samples was performed using a validated high-performance liquid chromatography method with mass spectrometric detection. Safety evaluation was performed on the basis of frequency and severity of adverse events (AEs) and serious adverse events (SAEs), which were registered based on complaints, physical examination, laboratory tests, and electrocardiography (ECG). Drug tolerability was evaluated in terms of proportion of volunteers who prematurely discontinued participation in the study due to AE/SAE. Results. 24 randomized volunteers completed the study in compliance with the approved study protocol. The averaged pharmacokinetic curves profiles of XC221GI had similar shapes under fasting and fed conditions. Confidence intervals for the ratio of the geometric means for the primary parameters (AUC(0-t) and Cmax) of XC221GI and AUC(0-∞) were within the 80-125 % acceptance interval, while a small in absolute value, but statistically significant differences were noted in time until Cmax is reached. Throughout the study, 2 volunteers reported AEs (low RBC count, low hemoglobin concentration, and low hematocrit value) after receiving the study drug under fed conditions. All reported AEs were mild. The relationship between AEs and the study drug product was assessed by investigator as doubtful. Conclusion. The results of this study indicate that food does not affect the bioavailability of Aterixen® 100 mg, tablets, and the single oral dose of 100 mg was safe and well tolerated by healthy volunteers.Цель исследования. Первичной целью исследования являлась оценка влияния приёма пищи на биодоступность лекарственного препарата Атериксен®, таблетки, 100 мг после его однократного приёма натощак и после еды. Дополнительная цель заключалась в оценке фармакокинетических параметров, безопасности и переносимости препарата Атериксен® при его однократном приёме в дозе 100 мг натощак и после приёма пищи. Материал и методы. В исследование включали здоровых добровольцев мужского и женского пола в возрасте от 18 до 45 лет. В связи с отсутствием данных о внутрииндивидуальной вариабельности основных фармакокинетических параметров действующего вещества препарата Атериксен® (XC221GI, 1-[2-(1-Метилимидазол-4-ил)-этил]пергидроазин-2,6-дион) в исследовании применялся адаптивный последовательный подход. На Этапе I было рандомизировано 24 добровольца (по 12 в каждой группе): группа 1 (последовательность ААВ) принимала терапию А (приём препарата натощак) в периоде I, терапию А в периоде II и терапию В (приём препарата после еды) в периоде III, группа 2 (последовательность ВВА) принимала терапию В в периоде I, терапию В в периоде II и терапию А в периоде III. В каждом периоде исследования у добровольцев отбирали образцы крови до и в течение 12 ч после приёма препарата исследования. Количественное определение действующего вещества XC221GI в образцах плазмы крови проводилось валидированным методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с масс-спектрометрическим детектированием. Безопасность препарата оценивали по количеству и степени тяжести нежелательных явлений (НЯ) и серьёзных нежелательных явлений (СНЯ), зарегистрированных на основании жалоб, данных физикального осмотра, а также по изменениям лабораторных показателей и электрокардиографического исследования (ЭКГ). Переносимость исследуемого препарата оценивали по доле добровольцев, досрочно прекративших участие в исследовании из-за возникновения НЯ/СНЯ. Результаты исследования. 24 рандомизированных добровольца завершили исследование полностью в соответствии с одобренным протоколом исследования. Усреднённые профили фармакокинетических кривых XC221GI при приёме исследуемого препарата натощак и после приёма пищи имели близкие формы. Доверительные интервалы для отношений средних геометрических значений первичных показателей (AUC(0-t) и Cmax) XC221GI, а также AUC(0-∞) соответствовали пределам эквивалентности 80,00–125,00 %, при этом было отмечено небольшое по абсолютной величине, но статистически значимое различие по времени достижения максимальной концентрации исследуемого вещества. На протяжении исследования у 2 добровольцев при приёме препарата после приёма пищи отмечались НЯ в виде снижения количества эритроцитов, концентрации гемоглобина и значения гематокрита. Все зарегистрированные НЯ имели лёгкую степень тяжести. Связь НЯ с исследуемым препаратом по оценке врача-исследователя была расценена как сомнительная. Заключение. Результаты исследования показали отсутствие влияния фактора приёма пищи на биодоступность лекарственного препарата Атериксен®, таблетки, 100 мг, а также его безопасность и хорошую переносимость при однократном приёме здоровыми добровольцами в дозе 100 мг