Demkow, Urszula

Polish

Via Medica Journals

www.pneumonologia.viamedica.plPRACA ORYGINALNA468LISTY DO RED KCJINaturalny przebieg gruźlicy składa się z trzechetapów: ekspozycji, zakażenia i aktywnej choroby.Po kontakcie z prątkami gruźlicy jedynie częśćeksponowanych osób ulega zakażeniu. Za ukrytezakażenie prątkiem gruźlicy przyjmuje się takie,które nie powoduje żadnych objawów klinicznych,radiologicznych ani bakteriologicznych. Odsetekzakażonych jest trudny do oszacowania, wiadomojednak, że zależy on od masywności narażenia, zja-dliwości szczepu prątka, czasu i bliskości kontak-tu z chorym oraz od stanu mechanizmów obron-nych osoby narażonej. Związek pomiędzy zakaże-niem pierwotnym a późniejszym zachorowaniemnadal nie jest do końca wyjaśniony. Już kilkadzie-siąt lat temu na podstawie danych sekcyjnychi długoletnich obserwacji klinicznych odkryto pod-stawowe i unikalne zjawisko w epidemiologii gruź-licy, polegające na ogromnej dysproporcji pomię-dzy zakażeniem a zachorowaniem. Dowiedziono,że nawet przy dużym rozpowszechnieniu zakażeńu większości zakażonych nie występują żadne ob-jawy choroby. Ocenia się, że u osób z latentną po-stacią gruźlicy, przy braku innych czynników ry-zyka, roczne prawdopodobieństwo reaktywacji wy-nosi jedynie 0,1%, co przy ekstrapolacji możnaoszacować jako życiowe ryzyko rozwoju chorobyrówne 5–10%.Częstość występowania zakażenia prątkiemw danej populacji zależy od wielu złożonych czyn-ników, w tym od tego, czy gruźlica występuje nadanym terenie sporadycznie, endemicznie czy epi-demicznie, od struktury wieku danej społeczności,od warunków socjalno-ekonomicznych, geograficz-nych, klimatycznych itp. Osoby zakażone prątkiemstanowią pulę, z której przez wiele lat będą sięwywodzić nowe przypadki zachorowania na gruź-licę. Dlatego przy podobnym ryzyku zachorowa-nia w krajach, w których odsetek populacji zaka-żonej jest wysoki, bezwzględna liczba zachorowańbędzie wyższa niż w krajach, w których odsetekten jest niższy.Eliminacja ukrytego zakażenia, z którego wy-wodzi się większość przypadków aktywnej choro-by, jest celem programów zwalczania gruźlicyw krajach o niskiej zapadalności (Stany Zjednoczo-ne, kraje Europy Zachodniej). W 2002 roku opra-cowano rekomendacje dotyczące zwalczania i eli-minacji gruźlicy w krajach o małej zapadalności,opracowane przez Światową Organizację Zdrowia(WHO, World Health Organization), Międzynaro-dową Unię Przeciwgruźliczą (IUATLD, Internatio-nal Union Against Tuberculosis and Lung Disease)oraz grupę roboczą Królewskiego TowarzystwaGruźlicy (Royal Tuberculosis Association WorkingGroup). W krajach o niskiej zapadalności metodązapobiegania rozwojowi gruźlicy jest profilaktycz-ne leczenie osób z ukrytym zakażeniem prątkiem.Dotyczy to szczególnie osób obciążonych dużymryzykiem zachorowania, a więc niedawno zakażo-nych, będących w bliskim kontakcie z chorymprątkującym, zakażonych wirusem HIV i osóbz uprzednio nieleczonymi zmianami włóknistymiw szczytach płuc. Kraje o niskiej zapadalności pro-wadzą rygorystyczne badanie kontaktów i profi-laktyczne leczenie osób zakażonych. Polega ono nastosowaniu izoniazydu przez 6 miesięcy. Chemio-profilaktyka wtórna jest stosowana w Polsce u dziecii młodzieży z intensywnym dodatnim odczynemUrszula DemkowInstytut Gruźlicy i Chorób Płuc w WarszawieZakład Diagnostyki Laboratoryjnej i Immunologii Klinicznej WUMKomentarz do pracy K. Kruczak i E. Niżankowskiej-Mogilnickiej:„Nowe możliwości diagnostyki utajonego zakażeniaprątkiem gruźlicy”Commentary to the article of K. Kruczak and E. Niżankowska-Mogilnicka:„The new diagnostic methods of latent tuberculosis infection”Pneumonol. Alergol. Pol. 2008; 76: 468–471LISTY DO REDAKCJI469www.pneumonologia.viamedica.pltuberkulinowym, a zwłaszcza z konwersją odczy-nu tuberkulinowego, mających styczność z cho-rym prątkującym, bez zmian radiologicznych.Wskazania do zastosowania chemioprofilaktykirozpatruje się indywidualnie w zależności odwieku, stanu ogólnego, stopnia ekspozycji na za-każenie, a opinie co do celowości takiego postę-powania są podzielone.Kruczak i Niżankowska-Mogilnicka [1] poru-szają bardzo istotny problem wykrywania utajone-go zakażenia prątkiem. Autorki zauważają, że odwielu lat jednym z istotnych elementów postępo-wania kwalifikacyjnego do wtórnej chemioprofi-laktyki gruźlicy, zarówno w Polsce, jak i na świe-cie, jest wynik testu tuberkulinowego. Odczyn tu-berkulinowy to naciek komórkowy obserwowanyw miejscu wprowadzenia do uczulonego organi-zmu mieszaniny natywnych i słabo zdefiniowa-nych antygenów prątka gruźlicy pod postacią tu-berkuliny. Wynik testu (wielkość nacieku) uważa-ny jest za miarę odpowiedzi komórkowej na anty-geny prątka. Ze względu na podobieństwo antyge-nowe zachodzące pomiędzy różnymi gatunkamiprątków, dodatni wynik odczynu tuberkulinowe-go może wynikać z reakcji krzyżowych pomiędzyantygenami prątka gruźlicy obecnymi w tuberku-linie a antygenami niepatogennych prątków obec-nych w środowisku człowieka. Autorki pracysłusznie zauważają, że w populacji szczepionejBCG (Bacillus Calmette-Guérin) dodatni wynikpróby tuberkulinowej może być wyrazem odpowie-dzi anamnestycznej na antygeny szczepu BCG.Test tuberkulinowy, chociaż powszechnie stoso-wany, nie może być uznany za idealną metodęwykrywania zakażenia prątkiem gruźlicy takżew populacjach nieszczepionych. Czynniki, któremogą hamować reakcję na tuberkulinę lub wpły-wać na jej wygaśnięcie, to ciężki stan ogólny, cho-roby nowotworowe, choroby zakaźne (zwłaszczaodra, ospa, różyczka), leczenie lekami immunosu-presyjnymi i cytostatykami, niedoczynność tarczy-cy, cukrzyca, niewydolność nerek. Powyższe ogra-niczenia, a także subiektywność wykonania i od-czytu testu wpływają na jego niską czułość i swo-istość. Należy również podkreślić, że w gruźlicy,podobnie jak w innych chorobach ziarniniako-wych, obserwuje się kompartmentalizację odpo-wiedzi komórkowej. Polega ona na przesunięciukomórek układu odpornościowego (głównie limfo-cytów T) z obwodu do miejsca przebiegu odpowie-dzi immunologicznej. Zaawansowane postaciegruźlicy są również powiązane z układową immu-nosupresją. Z powyższych powodów odczyn tuber-kulinowy może nie w pełni odzwierciedlać statusimmunologiczny badanej osoby.Zasadniczym celem pracy Kruczak i Niżan-kowskiej-Mogilnickiej jest przedstawienie nowychmetod wykrywania zakażenia prątkiem gruźlicy.Nowe testy diagnostyczne opierają się na ocenieuwalniania interferonu g  (INF-g) przez pobudzo-ne swoistymi antygenami prątka leukocyty krwiobwodowej człowieka. Autorki pracy opisują 2 ka-tegorie testów opartych na ocenie produkcji inter-feronu g różniących się metodyką wykonania.Pierwsza kategoria to testy polegające na ocenieilości uwalnianego interferonu w krótkotrwałychhodowlach komórek pełnej krwi stymulowanychantygenami prątka (QuantiFERON-TBGold). Testydrugiego typu polegają na liczeniu komórek pro-dukujących interferon po stymulacji (T-SPOT.TB).Oba testy oparte są na rekombinowanych prote-inach M. tuberculosis. Należą do nich ESAT-6 (ear-ly secreted antigenic target 6kDa) i CFP-10 (culturefiltrated protein). Oba antygeny są współwydzie-lane w ilościach 1:1 w krótkotrwałych hodowlachprątków. Zarówno ESAT-6, jak i CFP-10 to anty-geny o małej masie cząsteczkowej, preferencyjnierozpoznawane i będące głównymi stymulatoramiprodukcji INF-g we wczesnych fazach eksperymen-talnego zakażenia prątkiem. Oba antygeny wystę-pują na tym samym operonie, pozostają pod kon-trolą tego samego promotora i są aktywnie wydzie-lane przez M. tuberculosis, po czym formują dimer.I chociaż są to 2 oddzielne polipeptydy, są jednakprezentowane komórkom układu odpornościowe-go w ilościach równomolarnych i w tym samymczasie, a więc mogą być traktowane jako jedenantygen. Ograniczona różnorodność repertuarulimfocytów T we wczesnym okresie zakażeniawarunkuje wysoką czułość testów opartych napowyższych antygenach. W późniejszych fazachzakażenia odpowiedź immunologiczna limfocytówjest bardziej heterogenna, a więc reakcja na te an-tygeny może być słabsza. Zatem testy oparte napowyższych antygenach mogą być przydatne dowykrywania zakażenia prątkiem we wczesnej fa-zie, jeszcze przed rozwojem aktywnej, kliniczniejawnej postaci choroby. Odpowiedź na ESAT-6i CFP-10 jest komplementarna, dlatego celowa jestocena odpowiedzi na oba antygeny. Autorki pracypodkreślają wysoką swoistość testów opartych naobu powyższych antygenach. Słuszna jest równieżuwaga autorek na temat braku reakcji krzyżowychz bakteriami szczepu BCG oraz większością myko-bakterii środowiskowych, obiektywna i ilościowametoda diagnostyczna oraz możliwość częstego po-wtarzania oznaczenia przy braku efektu booster, codecyduje o przewadze testu uwalniania interfero-nu nad testem tuberkulinowym. Należałoby nato-miast zwrócić uwagę na stymulację produkcji inter-Pneumonologia i Alergologia Polska 2008, tom 76, nr 6, strony 460–471470 www.pneumonologia.viamedica.plferonu g ocenianego dowolną metodą IGRA (inter-feron gamma release assays) pod wpływem wcze-śniej wykonanej próby tuberkulinowej. Tuberkuli-na (w przeciwieństwie do szczepionki BCG) zawie-ra antygeny ESAT-6 i CFP-10. Wyniki przeprowa-dzonych ostatnio badań wykazały, że pobudzenieprodukcji interferonu w tym układzie trwa około6 miesięcy. Dlatego najlepiej pobierać krew do bada-nia IGRA przed wykonaniem próby tuberkulinowej.W przypadku wcześniejszego wykonania próby tuber-kulinowej wyniki testu IGRA mogą być niewiarygodne.Autorki pracy [1] podkreślają istotne zalety te-stów IGRA, jakimi są: stosunkowo niska cena, nie-wielka pracochłonność, konieczność jednorazowejwizyty chorego oraz redukcja błędów wynikającychz subiektywności wykonania i odczytu. Przedsta-wiają również metodykę wykonania obu testów.Należy podkreślić niezwykłą wrażliwość limfocy-tów produkujących interferon na warunki zewnętrz-ne (sposób pobrania, przechowywania i transportukrwi, czas inkubacji, warunki wirowania i przecho-wywania nadsączu), a także znaczenie właściwegoodczytu wyniku testu ELISpot oraz interpretacjewyników w kontekście kontroli dodatniej i ujem-nej. Dlatego w międzynarodowych rekomendacjachzaleca się wykonywanie testów przez wykwalifiko-wany, przygotowany merytorycznie personel, z za-chowaniem zasad dobrej praktyki laboratoryjnej.Istotnym zagadnieniem przedstawionym krót-ko przez autorki pracy są międzynarodowe reko-mendacje dotyczące stosowania testów IGRA. Naj-wcześniej opublikowano rekomendacje amerykań-skie opracowane przez Centers for Disease Controland Prevention (CDC). Jak autorki słusznie zauwa-żają, Amerykanie zalecają stosowanie IGRA w za-stępstwie testu tuberkulinowego we wszystkich sy-tuacjach, kiedy poszukuje się ukrytego zakażeniaprątkiem. Podobne są wytyczne japońskie. Reko-mendacje brytyjskie, szwajcarskie i niemieckie za-lecają wykonanie IGRA u osób z dodatnim wyni-kiem testu tuberkulinowego. Należy jednak pod-kreślić, że w żadnym przypadku nie zaleca się te-stowania całej populacji, lecz skrining celowanyw grupach podwyższonego ryzyka zakażenia.Nowe testy nie zmieniają zasad celowanego skri-ningu, natomiast powinny zwiększyć dokładnośćwykrywania osób zakażonych. Koszty programówzdrowia publicznego są niższe w wypadku zasto-sowania IGRA zamiast OT, a także w przypadkualgorytmu dwustopniowego. Dokładniejsza dia-gnostyka i celowana profilaktyka obniżają kosztyprogramów zwalczania gruźlicy.Jak słusznie zauważają autorki pracy, swo-istość testów IGRA jest wyższa niż testu tuberku-linowego. Dane co do czułości bywają natomiastrozbieżne. Generalnie, czulsze są testy oparte natechnice ELISpot, czyli polegające na bezpośred-nim zliczaniu komórek produkujących interferonw odpowiedzi na stymulację swoistą. Należy pa-miętać, że testy IGRA oparte są na antygenach„wczesnych”, tzn. wydzielanych w pierwszej faziezakażenia. Istnieją przesłanki teoretyczne wskazu-jące, że w miarę trwania zakażenia testy IGRAmogą być mniej czułe niż OT, w którym stosuje sięmieszaninę wielu antygenów. To, co jest zaletą te-stów IGRA, w pewnych sytuacjach może stać sięich ograniczeniem. Na pewno problem ten wyma-ga dalszych pogłębionych badań.Kruczak i Niżankowska-Mogilnicka słuszniezauważają, że oba typy testów opierają się na od-powiedzi komórkowej i dlatego mogą być nieprzy-datne w diagnostyce osób w immunosupresji. Pro-blem ten również wymaga dalszych badań. Niektó-rzy autorzy szeroko zakrojonych badań w popula-cjach zakażonych wirusem HIV posuwają się na-wet do twierdzenia, że w tych przypadkach testyIGRA nie będą przydatne.Bardzo trudnym problemem jest również dia-gnostyka ukrytego zakażenia prątkiem u dzieci.Ryzyko przejścia ukrytego zakażenia w aktywnąpostać gruźlicy jest u dzieci wielokrotnie wyższeniż u dorosłych. Życiowe ryzyko rozwoju gruźli-cy u zakażonej osoby dorosłej wynosi około 5––10%, natomiast u niemowląt około 50%, u dzieciw wieku 1–5 lat — 24%, a u nastolatków — 15%.Na ogół dziecko zaraża się gruźlicą w wynikukontaktu z osobą prątkującą w najbliższym oto-czeniu (rodzina, szkoła). W większości przypad-ków progresja do aktywnej postaci choroby doko-nuje się w ciągu roku od zakażenia. U zakażone-go dziecka poniżej 2. roku życia istnieje wysokieprawdopodobieństwo rozwoju ciężkiej postacigruźlicy (postać rozsiana, zapalenie opon mózgo-wo-rdzeniowych). American Academy of Pedia-trics (AAP) zaleca aktywne poszukiwanie kontak-tów, chemioprofilaktykę u dzieci zakażonychprątkiem i leczenie dzieci z aktywną postacią cho-roby jako integralną część programu zwalczaniagruźlicy na świecie. Wczesne rozpoznanie zaka-żenia prątkiem u dziecka zapewnia możliwośćskutecznej prewencji rozwoju aktywnej gruźlicyi jej ciężkich postaci. W piśmiennictwie świato-wym niewiele badań dotyczy gruźlicy dziecięcej.W krajach, gdzie gruźlica u dzieci występuje czę-sto, brakuje środków na badania naukowe, nato-miast w krajach rozwiniętych, ze względu namalejącą liczbę przypadków, gruźlica u dzieci niebyła uznawana za problem priorytetowy. Do chwi-li obecnej bardzo mało opracowań naukowych do-tyczyło zastosowania testu uwalniania interfero-LISTY DO REDAKCJI471www.pneumonologia.viamedica.plnu g u dzieci oraz oceny wpływu takich czynni-ków, jak stan odżywienia, wiek dziecka, obecnośćinnych chorób współistniejących na wyniki testu.Zakażenie prątkiem u dziecka jest dowodem naobecność świeżej transmisji zakażenia w jego oto-czeniu i powinno prowadzić do poszukiwaniaosoby dorosłej prątkującej, która była źródłemzakażenia. Testy oparte na uwalnianiu interfero-nu g mogą być potencjalnie bardzo wartościowymnarzędziem diagnostycznym.Ze względu jednak na stosunkowo niewielkiejeszcze doświadczenie kliniczne w zastosowaniutestu QuantiFERON, ogromną heterogenność od-powiedzi immunologicznej na antygeny prątkaoraz różnorodność wpływów genetycznych i śro-dowiskowych na przebieg zakażenia, koniecznejest przeprowadzenie szeroko zakrojonych badańobejmujących różne populacje. Celowe jest zwłasz-cza przebadanie grup podwyższonego ryzyka za-każenia oraz osób, u których obecność zakażeniawiąże się ze zwiększonym ryzykiem przejściaw aktywną postać choroby. Do grup podwyższonegoryzyka należą pracownicy służby zdrowia (szcze-gólnie pracownicy laboratoriów prątka), u których,ze względu na zwiększoną częstość oraz masyw-ność i długotrwałość ekspozycji, częściej dochodzido zakażenia prątkiem, a zapadalność na gruźlicęjest wysoka. Zwiększone ryzyko zakażenia wy-stępuje również u osób bezdomnych, więźniów i per-sonelu więzień, osób z obniżoną odpornością (w tymzakażonych wirusem HIV), osób (zwłaszcza dzie-ci) pozostających w bliskim kontakcie z chorymiprątkującymi.Piśmiennictwo1. Kruczak K., Niżankowska-Mogilnicka E. Nowe możliwości dia-gnostyki utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy. Pneumonol.Alergol. Pol. 2008; 76: 446–450.2. Kuś J. Gruźlica — sytuacja epidemiologiczna oraz współczesnepoglądy na leczenie i zapobieganie. Terapia i Leki 2002; XXX//LII/5–6: 26–29.3. Roszkowski K., Szczuka I. Epidemiologia gruźlicy. Terapia2004; 2: 57–58.4. Broekmans J.F., Migliori G.B., Rieder H.L. European frameworkfor tuberculosis control and elimination in countries with a lowincidence. Eur. Respir. J. 2002; 19: 765–775.5. Schwartzman K. Latent tuberculosis infection: old problem,new priorities. Candian Medical Association Journal 2002; 166:756–761.6. Mazurek G.H., LoBue P.A., Daley C.L. i wsp. Comparison ofa whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skintesting for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infec-tion. JAMA 2001; 286: 1740–1747.7. Mazurek G.H., Villarino M.E. Guidelines for using the QuantiFE-RON-TB test for diagnosing latent Mycobacterium tuberculosis in-fection. Morb. Mortal. Wkly. Rep. Recomm. Rep. 2003; 52: 15–18.8. Doherty T.M., Demissie A., Olobo J. i wsp. Immune responsesto the Mycobacterium tuberculosis — specific antigen ESAT-6signal subclinical infection among contacts of tuberculosis pa-tients. J. Clin. Microbiol. 2002; 40: 704–706.9. Styblo K. The relationship between the risk of tuberculosis in-fection and the risk of developing infectious disease. Bull. Int.Union Tubec. 1985; 60: 117–119.10. Nienhaus A., Schablon A., Diel R. Interferon-gamma releaseassay for the diagnosis of latent TB infection — analysis ofdiscordant results, when compared to the tuberculin skin test.PLoS ONE. 2008; 3: e2665.11. Ruhwald M., Petersen J., Kofoed K. i wsp. Improving T-cellassays for the diagnosis of latent TB infection: potential ofa diagnostic test based on IP-10. PLoS ONE. 2008; 3: e2858.12. Leyten E.M., Arend S.M., Prins C., Cobelens F.G., Ottenhoff T.H.,van Dissel J.T. Discrepancy between Mycobacterium tuberculo-sis — specific gamma interferon release assays using short andprolonged in vitro incubation. Clin. Vaccine Immunol. 2007;14: 880–885.13. Prevention and control of tuberculosis in correctional and deten-tion facilities: recommendations from CDC. Endorsed by the Ad-visory Council for the Elimination of Tuberculosis, the NationalCommission on Correctional Health Care, and the American Cor-rectional Association. MMWR Recomm. Rep. 2006; 55: 1–44.14. Prevention Committee, Japan Tuberculosis Scientific Society.Kekkaku 2006; 81: 393–397.15. Swiss Lung League. Detection of Latent Tuberculosis Usinga Blood Test. Berna. Swiss Federal Office of Public Health 2005.16. National Institute of Health and Clinical Excellence,www.nice.org.uk/CG033.17. Diel R., Nienhaus A., Lange C., Meywald-Walter K., Forßbohm M.,Schaberg T. Tuberculosis contact investigation with a new, specificblood test in a low-incidence population containing a high propor-tion of BCG-vaccinated persons. Respir Res. 2006; 7: 77.18. Diel R., Nienhaus A., Lange C., Schaberg T. Cost-optimisationof screening for latent tuberculosis in close contacts. ERJ 2006;28: 35–44.

Komentarz do pracy K. Kruczak i E. Niżankowskiej-Mogilnickiej: "Nowe możliwości diagnostyki utajonego zakażenia prątkiem gruźlicy"

https://journals.viamedica.pl/advances_in_respiratory_medicine/article/download/27869/22676

Commentary to the article of K. Kruczak and E. Niżankowska-Mogilnicka:

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals