Kuna, Piotr

Polish

Via Medica Journals

152F A R M A K O T E R A P I A   C H O R Ó B   U K Ł A D U   K R Ą Ż E N I AChoroby Serca i Naczyń 2011, tom 8, nr 3, 152–155www.chsin.viamedica.plCopyright © 2011 Via Medica, ISSN 1733–2346Komentarz do artykułu„Bezpieczeństwo kardiologiczne długodziałających wziewnychb2-mimetyków” autorstwa Marcina Michalaka i Krzysztofa J. FilipiakaPiotr KunaKlinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i Alergii Uniwersytetu Medycznego w ŁodziRedaktor działu:  prof. dr hab. n. med. Krzysztof J. FilipiakAdres do korespondencji:prof. dr hab. n. med. Piotr KunaKlinika Chorób Wewnętrznych, Astmy i AlergiiUniwersytecki Szpital Kliniczny im. N. BarlickiegoUniwersytet Medycznyul. Kopcińskiego 22, 90–153 Łódźe-mail: pkuna@barlicki.internetdsl.plArtykuł autorstwa dr. Michalaka i prof. Filipiaka obej-muje przegląd najważniejszego i najnowszego piśmien-nictwa dotyczącego bezpieczeństwa kardiologicznegodługodziałających wziewnych b2-mimetyków (LABA,long-acting beta agonists) stosowanych w leczeniu astmyi przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (COPD, chronic ob-structive pulmonary disease). W komentowanej pracy rze-telnie i w bardzo wyważony sposób przedstawiono obec-ny stan wiedzy. Wiedzę tę można podsumować jednymzdaniem: najczęściej stosowane 2 długodziałające b2-mi-metyki — formoterol i salmeterol, stosowane u chorychna astmę i COPD w zalecanych dawkach, są lekami cał-kowicie bezpiecznymi pod względem kardiologicznym.Wniosek ten nie powoduje jednak całkowitego rozpro-szenia pojawiających się w piśmiennictwie wątpliwości,a nawet przeciwstawnych opinii.Jaka jest geneza obaw lekarzy i pacjentów dotyczą-cych stosowania LABA? W ostatnich 20 latach opubli-kowano wiele prac, których celem było ustalenie bez-pieczeństwa stosowania LABA, a przede wszystkimtego, w jakim stopniu, jakie preparaty i w jakich daw-kach mogą wpływać na parametry sercowo-naczynio-we. Wynika to z faktu, że główną przyczyną zgonówu chorych na astmę i COPD są choroby układu serco-wo-naczyniowego. Badacze koncentrowali się głów-nie na takich parametrach, jak: tętno (EKG metodąHoltera), ciśnienie tętnicze, parametry echokardiogra-ficzne (EF%), zmiany w spoczynkowym badaniu elek-trokardiograficznym oraz zmienność rytmu serca(HRV, heart rate variability). Oceniano również parame-try biochemiczne, takie jak stężenia potasu i magnezuoraz wartość enzymów uszkodzenia mięśnia sercowe-go — kinazy kreatynowej (CK, creatine kinase).Właśnie wpływ na spoczynkową czynność sercajest najczęściej i najszybciej zauważanym zarównoprzez lekarzy, jak i pacjentów objawem niepożądanymstosowania LABA. Do tej pory nie wiązano z tym ele-mentem istotnych implikacji klinicznych, natomiastw związku ze starszymi pracami, w których donoszonoo zwiększonej śmiertelności u pacjentów z podwyż-szoną spoczynkową częstością serca, powstały obawy,czy przyspieszenie czynności serca po LABA może miećnegatywny wpływ na przeżycie chorego. W badaniupopulacyjnym we Francji w okresie między rokiem1974 i 1994 obserwowano zwiększoną śmiertelnośćz przyczyn pozasercowych u obu płci oraz z przyczynsercowych w populacji mężczyzn i u osób o wyższejczęstości średniej tętna [1]. Pacjenci w tym badaniu bylipodzieleni na 4 grupy w zależności od średniego tętnaw spoczynkowym zapisie EKG; najwyższe ryzyko ([RR,relative risk] = 2,18) występowało u mężczyzn z rytmemserca powyżej 100/min w porównaniu z osobami z czę-stością mniejszą niż 60/min. Kolejnym dowodem naistnienie relacji między śmiertelnością a częstością ryt-mu serca są wyniki grupy badawczej pod kierownic-twem Palatini [2], w której analizowano populację osóbnarodowości włoskiej w wieku ponad 65 lat. W tej gru-pie stwierdzono istotną zależność między śmiertel-nością z przyczyn sercowych u starszych mężczyzno zwiększonej spoczynkowej częstości rytmu serca.Również wyniki badań Framingham [3] oraz MATISS [4] po-twierdzają tą zależność. W pracach zajmujących sięwpływem b2-agonistów na częstość rytmu serca wewszystkich oceniających ten parametr badaniach ob-serwowano podobną tendencję, niezależną od długo-153Piotr Kuna, Komentarz do artykułuwww.chsin.viamedica.plści działania leków. Jedynie siła działania zależała od ro-dzaju preparatu [5, 6]. Ten efekt jest tłumaczony zarów-no jako wynik zwiększonej aktywacji receptorów b2znajdujących się w sercu, jak i obserwowanym w wielubadaniach obniżeniem stężenia potasu w surowicy. Ten-dencja ta występowała zarówno w trakcie leczenia for-moterolem, co wykazano w badaniu Burgessa i wsp. [7],jak i po stosowaniu salmeterolu, co wykazali Bennetti wsp. [5]. W badaniu dotyczącym pierwszego leku bada-cze podawali 12 pacjentom dawki 12, 24, 48 oraz 96 µgw kolejnych dniach i zaobserwowali obniżenie stężeniapotasu dopiero po dawce 24 µg (–0,2 mmol/l). Z kolei pozastosowaniu dawki 96 µg obserwowano już istotnązmianę badanych parametrów, między innymi obniże-nie stężenia potasu (–0,5 mmol/l) oraz przyspieszenieczęstości rytmu serca (+9 uderzeń/min). Potwierdze-niem wyników powyższego badania są wnioski płyną-ce z pracy Lipworth i wsp. [8], że niekorzystny efekt postosowaniu różnych b2-mimetyków jest przede wszyst-kim związany z dawką leku, a nie jego rodzajem. W ba-daniu oceniającym bezpieczeństwo stosowania dużychdawek formoterolu z aerolizera po zastosowaniu jedno-razowo 10 dawek po 12 µg obserwowano wzrost często-ści rytmu serca o 25,8 uderzeń/min w 6. godzinie po za-życiu leku [9]. Autorzy tego badania uważają, że nawetzastosowanie dużej dawki formoterolu nie powodujeistotnych klinicznie zaburzeń ze strony układu sercowo--naczyniowego. Tutaj należy wskazać 3 niezwykle istot-ne elementy, które zawsze powinny być brane poduwagę, i to nie tylko przy ocenie skuteczności lekówwziewnych podawanych u chorych na astmę i COPD,ale także przy ocenie bezpieczeństwa leczenia. Po pierw-sze, leki wziewne nie mogą być traktowane tak samo,jak leki podawane doustnie, gdyż działanie leku poda-wanego wziewnie zależy nie tylko od rodzaju substan-cji farmakologicznej, ale także od sposobu jej formula-cji, a przede wszystkim od rodzaju inhalatora zastoso-wanego do jej podania (ryc. 1). W zasadzie w prawieżadnej pracy ani metaanalizie dotyczącej LABA nie bie-rze się pod uwagę nie tylko różnic farmakologicznychmiędzy salmeterolem i formoterolem, ale także inhala-tora, z jakiego są podawane poszczególne preparaty.Trzeba podkreślić, że jest to największą słabością pracoceniających bezpieczeństwo LABA. Po drugie, LABAmogą być podawane w monoterapii, w połączeniu zesteroidami wziewnymi (ICS, inhaled glucocorticosteroids),ale stosowanymi z innego inhalatora, oraz w połącze-niu z ICS podawanymi łącznie z tego samego inhalato-ra. Każdy z tych sposobów podania może powodowaćistotne różnice w skuteczności i bezpieczeństwie lecze-nia. Po trzecie, astma i COPD to różne choroby. W ast-mie ryzyko zgonu jest niskie, więc leczenie samo w so-bie powinno być bardzo bezpieczne, z kolei COPD jestchorobą śmiertelną, stąd nawet potencjalnie ryzykow-ne leczenie, jeżeli pomaga choremu, to może być stoso-wane. Niestety, powyższe fakty nie są brane pod uwa-gę nie tylko przez większość lekarzy, ale także przezagencje oceniające leki, na przykład amerykańskąAgencję ds. Żywności i Leków (FDA, Food and Drug Ad-ministration), co prowadzi do fałszywych wnioskówi złej interpretacji wyników badań. Z taką sytuacją mamydo czynienia, gdy do jednego worka wrzucamy taknaprawdę różne substancje farmakologiczne i różnesposoby ich podawania. Wracając do faktów; najsilniej-Rycina 1. Leki wziewne w astmie i w przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc — skuteczność i bezpieczeństwo terapiilekami wziewnymi zależą nie tylko od rodzaju substancji farmakologicznej, ale także od jej formulacji i właściwościzastosowanego inhalatora; LABA (long-acting beta agonists) — długodziałające wziewne b2-mimetyki154Choroby Serca i Naczyń 2011, tom 8, nr 3www.chsin.viamedica.plszym punktem końcowym oceniającym bezpieczeń-stwo leczenia jest przeżycie chorego lub jego zgon. Je-żeli do tego ograniczy się ocenę bezpieczeństwa kardio-logicznego leczenia wziewnymi LABA, to tak napraw-dę tylko 2 prace wskazują na potencjalne ryzyko zgo-nu (Castle [10] i Nelsona [11]) i obie dotyczą salmetero-lu podawanego niezależnie od leczenia ICS u chorychna astmę. Ponadto zwiększone ryzyko zgonu byłozwiązane z zaostrzeniami astmy i zgonami z powoduastmy, a nie powikłaniami sercowo-naczyniowymi. Niema żadnej pracy wskazującej na zwiększone ryzykozgonu u chorych na astmę leczonych formoterolempodawanym z turbuhalera, a nawet przeciwnie —zgodnie z metaanalizą Searsa i wsp. [12], obejmującągrupę 68 tysięcy chorych, ryzyko zgonu z powodówsercowo-naczyniowych jest u tych chorych niższe niżw przypadku braku leczenia lub stosowania innych b2--mimetyków. Należy podkreślić, że w bardzo ważnymbadaniu opublikowanym przez Małolepszego i wsp.[13] formoterol podawany z turbuhalera w bardzo du-żej dawce (90 µg) chorym w stanie astmatycznym,z wyjściową czynnością serca powyżej 100/min i hipok-semią nie tylko nie prowadził do przyspieszenia czyn-ności serca, ale w miarę ustępowania duszności podwpływem leku czynność serca zwalniała i choć stęże-nie potasu się obniżało, to cały czas pozostawało w za-kresie wartości prawidłowych, a więc nie dochodziło dohipokaliemi. Niestety, wspomniane wcześniej 2 praceopisujące badania prowadzone w latach 90. ubiegłegowieku dotyczące salmeterolu po włączeniu do różnychmetaanaliz badających bezpieczeństwo leczenia LABA,powodują stronnicze wobec innych leków i innych in-halatorów przesunięcie siły statystycznej takiej meta-analizy. Dlatego badacze podzielili się na 2 grupy: ta-kich, którzy podzielają poglądy FDA, i takich, którzykwestionują poprawność prowadzonych przez niąanaliz. Co ciekawe, sama FDA wykonała w 2009 rokunajlepszą metaanalizę bezpieczeństwa leczenia LABA,w której nie wykazała żadnego ryzyka kardiologiczne-go związanego z tą grupą leków, jednak analizy tej nieopublikowano. By ostatecznie rozstrzygnąć wątpliwo-ści, o których wspominałem wcześniej, obecnie na po-lecenie FDA rozpoczynają się 3 duże badania klinicz-ne z salmeterolem i formoterolem podawanymi dzie-ciom i dorosłym z dobrze zdefiniowanych inhalatorów.Celem pierwszorzędowym tych badań jest ocena bez-pieczeństwa leczenia u chorych na astmę. Ostatecz-nych wyników należy oczekiwać za około 2 lata. W mię-dzynarodowych standardach leczenia astmy, opraco-wanych przez Światową Inicjatywę Zwalczania Astmy(GINA, Global Initiative for Asthma), w najnowszej reko-mendacji zaznaczono, że nie istnieją żadne dane nauko-we, jakoby łączne stosowanie LABA z ICS niosło ze sobąjakiekolwiek ryzyko dla chorego, bez względu na rodzajstosowanego preparatu i rodzaj inhalatora [14].Na zakończenie raz jeszcze należy zwrócić uwagę,że wątpliwości, jakie się pojawiają w związku z bezpie-czeństwem leczenia za pomocą LABA w astmie, nie do-tyczą COPD. Przewlekła obturacyjna choroba płuc jestnieuleczalną postępującą chorobą obturacyjną oskrze-li. Farmakoterapia w niewielkim tylko stopniu wpływana dynamikę tej choroby, a przecież głównym celemstosowania farmakoterapii jest opanowywanie obja-wów i poprawa jakości życia, stąd głównie stosuje się lekio działaniu rozkurczającym oskrzela, w tym LABA.Światowa Inicjatywa Zwalczania Przewlekłej Obtura-cyjnej Choroby Płuc (GOLD, Initiative for Chronic Ob-structive Lung Disease) [15] zaleca długotrwałe stosowa-nie długodziałających leków rozszerzających oskrzelaod stopnia umiarkowanego COPD. Długodziałającewziewne b2-mimetyki są stosowane zarówno w mono-terapii, jak i w połączeniu z długodziałającymi cholino-litykami (LAMA, long-acting muscarinic antagonist), naprzykład lek tiotropium.W przeciwieństwie do astmy oskrzelowej nie wyka-zano, aby LABA stosowane u pacjentów nieprzyjmują-cych ICS zwiększały ryzyko ciężkich zdarzeń niepożą-danych i zgonów. Nie wykazano też, by dołączenie ICSdo LABA zwiększało bezpieczeństwo chorych na COPD[16]. Przeprowadzona metaanaliza badań, w którychwzięło udział ponad 12 tys. chorych, nie dowiodła róż-nicy w częstości ciężkich zdarzeń niepożądanych, w tymciężkich zaostrzeń COPD, zgonów niezależnie od przy-czyny, zgonów z przyczyn pulmonologicznych i serco-wych. W badaniach nad wpływem formoterolu na układsercowo-naczyniowy potwierdzono jego minimalnywpływ na rytm serca i stężenie potasu w porównaniuz salbutamolem [17]. Nie wykazano również istotnego kli-nicznego wpływu proarytmogennego u chorych naCOPD w porównaniu z grupą przyjmującą placebo [18].W przypadku jakichkolwiek obaw ze strony pacjentabezpieczną i skuteczną alternatywą w leczeniu COPDPjest stosowanie leków antycholinergicznych o długimdziałaniu; w ostatnio opublikowanych wynikach bada-nia Prevention Of Exacerbations with Tiotropium (POET)wykazano, że takie leczenie w porównaniu ze stosowa-155Piotr Kuna, Komentarz do artykułuwww.chsin.viamedica.plniem salmeterolu może przynieść chorym dodatkowekorzyści [19].Na podstawie najnowszych wyników badań możnastwierdzić, że leczenie astmy i COPD długodziałającymiwziewnymi b2-mimetykami, stosowanymi zgodnie z za-leceniami, w typowych dawkach terapeutycznych nie po-woduje zwiększenia ryzyka zgonu z powodu powikłań zestrony układu sercowo-naczyniowego. Chociaż nie byłoto przedmiotem analizy autorów, to pragnę dodać, że no-woczesne i poprawne leczenie astmy i COPD u pacjentówz chorobami układu sercowo-naczyniowego przynosiistotne korzyści chorym. Leczenie takie nie tylko usuwadolegliwości wywołane astmą lub COPD, ale istotniezmniejsza objawy kardiologiczne, dlatego każdy lekarzpowinien u osób z chorobami serca wykluczyć współist-nienie astmy i COPD lub też zwracać szczególną uwagę naich optymalne leczenie.Piśmiennictwo1. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F. i wsp. Influence of heart rate on mortality ina French population: role of age, gender, and blood pressure. Hypertension1999; 33: 44–52.2. Palatini P., Thijs L., Staessen J.A. i wsp. Predictive value of clinic and ambu-latory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension.Arch. Intern. Med. 2002; 162: 2313–2321.3. Kannel W.B., Kannel C., Paffenbarger R.S. Jr, Cupples L.A. Heart rate and car-diovascular mortality: the Framingham Study. Am. Heart J. 1987; 113: 1489–1494.4. Seccareccia F., Pannozzo F., Dima F. i wsp. Heart rate as a predictor of mor-tality: the MATISS Project. Am. J. Public Health 2001; 91: 1258–1263.5. Bennett J.A., Smyth E.T., Pavord I.D. i wsp. Systemic effects of salbutamoland salmeterol in patients with asthma. Thorax 1994; 49: 771–774.6. Bremner P., Woodman K., Burgess C. i wsp. A comparison of the cardiova-scular and metabolic effects of formoterol, salbutamol and fenoterol. Eur.Respir. J. 1993, 6: 204–210.7. Burgess C.D., Ayson M., Rajasingham S. i wsp. The extrapulmonary effectsof increasing doses of formoterol in patients with asthma. Eur. J. Clin. Phar-macol. 1998; 54: 141–147.8. Lipworth B.J. Risks versus benefits of inhaled beta 2-agonists in the mana-gement of asthma. Drug Saf. 1992; 7: 54–70.9. Lecaillon J.B., Kaiser G., Palmisano M. i wsp. Pharmacokinetics and tolera-bility of formoterol in healthy volunteers after a single high dose of Foradil drypowder inhalation via Aerolizer. Eur. J. Clin. Pharmacol. 1999; 55: 131–138.10. Castle W., Fuller R., Hall J. i wsp. Serevent nationwide surveillance study: com-parison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require re-gular bronchodilator treatment. Br. Med. J. 1993; 306: 1034–1037.11. Nelson H.S., Weiss S.T., Bleecker E.R. i wsp. The salmeterol multicenter asth-ma research trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma orusual pharmacotherapy plus salmeterol. Chest 2006; 129: 15–26.12. Sears M.R., Ottosson A., Radner F., Suissa S. Long-acting beta-agonists:a review of formoterol safety data from asthma clinical trials. Eur. Respir. J.2009; 33: 21–32.13. Malolepszy J., Böszörményi Nagy G., Selroos O. i wsp. Safety of formoterolturbuhaler at cumulative dose of 90 µg in patients with acute bronchial ob-struction. Eur. Respir. J. 2001; 18: 928–934.14. http://www.ginasthma.org/guidelines-gina-report-global-strategy-for-asth-ma.html15. http://www.goldcopd.com/16. Rodrigo G.J., Castro-Rodriguez J.A., Plaza V. Safety and efficacy of combi-ned long-acting beta-agonists and inhaled corticosteroids vs long-acting beta--agonists monotherapy for stable COPD: a systematic review. Chest 2009; 136:1029–1038.17. Rosenkranz B., Rouzier R., Kruse M. i wsp. Safety and tolerability of high-doseformoterol (via Aerolizer) and salbutamol in patients with chronic obstructi-ve pulmonary disease. Respir. Med. 2006; 100: 666–672.18. Campbell S.C., Criner G.J., Levine B.E. i wsp. Cardiac safety of formoterol12 microg twice daily in patients with chronic obstructive pulmonary disease.Pulm. Pharmacol. Ther. 2007; 20: 571–579.19. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T. i wsp. Tiotropium versus Salmeterol for theprevention of exacerbation of COPD. N. Engl. J. Med. 2011; 364: 1093–1103.

Komentarz do artykułu

https://journals.viamedica.pl/choroby_serca_i_naczyn/article/download/18619/14643

Komentarz do artykułu

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Via Medica Journals