Niskanen, Leo

Swedish

Julkari

63LÄÄKETIETOA FIMEASTA 4/2013Trots att det har kommit nya läkemedel för behandling av typ 2-diabetes har metformin, som använts i flera decennier, inte förlorat sin ställning som förstahandspreparat. Metformin är effektivt när dosen är tillräcklig vilket det finns bevis på i förebyggandet av hjärthändelser. Dylika bevis saknas ännu för de nyare läkemedlen.LEO NISKANENMKD, docentSpecialläkare inom inremedicin, endokrinologi och geriatriSektionschef, FimeaLäkemedelsbehandling av diabetes är EN HJÄRTESAKLäkemedelsbehandling av diabetesAlltid när tillräckligheten av hälso- och sjukvår-dens resurser diskuteras förundrar man sig även över hur mycket vanligare diabetes har blivit. Med detta avses i allmänhet typ 2-diabetes även om in-cidensen av typ 1-diabetes har ökat kraftigt.Typ 2-diabetes är i själva verket en uteslutande di-agnos som fastslås när det inte handlar om typ 1-diabe-tes eller någon annan sjukdomsform som kan fastställas mer exakt. Det må vara hur som helst med den saken – i praktiken behandlas typ 2-diabetes dock som en helhet. Några av orsakerna till att typ 2-diabetes förekom-mer mer allmänt är vårt fysiskt passiva levnadssätt och vår nästan obegränsade förmåga att lagra energiöver-skott från näring. På grund av detta utsätts kroppens viktigaste mekanism för reglering av ämnesomsättning-en för en onaturlig belastning.Betacellsmassan, som svarar för insulinproduktionen i bukspottkörteln, är mindre än ett gram även hos en frisk person och sekretionsmekanismerna är invecklade och utsatta för regleringsstörningar. Den minimala cell-massan får kämpa hårt mot insulinresistens och över-skottsglukos och orkar inte alltid tänja sig tillräckligt. När reserverna ger vika inleds cellvävnadens nedförsbacke och tillsvidare finns det inte någon läkemedelsbehand-ling som bevisligen skulle förhindra detta.Alltför mycket fokus ligger på läkemedelsbehandling av blodsockretVi befinner oss ännu i den inledande fasen av individu-ell inriktning av läkemedelsbehandling. Behandlingsfor-merna som syftar till att sänka blodsockret har uppvisat en hisnande utveckling under de senaste åren. Det finns dock inte tydliga bevis på diabetesläkemedlens, inklusive insulinbehandling, effekt på förhindrandet av den störs-ta komplikationen som diabetes orsakar, det vill säga hjärt- och kärlsjukdomar.Till följd av den framskridande karaktären hos diabe-tes och utvecklingen av läkemedelsbehandlingen samt delvis styrd av marknadskrafterna fokuseras uppmärk-samheten inom vården på valet och genomförandet av medicinering som sänker blodsockret. Härvid skjuts be-handling genom ändrade levnadsvanor och behandling av dyslipidemi och blodtrycket i bakgrunden. HbA1c (hemoglobin-A1c) är en allmänt godkänd pri-mär variabel i kliniska undersökningar. Det är paradoxalt att intensiv minskning av HbA1c genom läkemedelsbe-handling snarare verkar öka antalet hjärt- och blodkärls-sjukdomshändelser.Rosiglitazon: en vändpunkt för läkemedelsmyndigheternas inställning  till diabetesmedicinerEfter att landmärkesundersökningen UKPDS (UK Pro-spective Diabetes Study) hade publicerats var uppfatt-ningen om diabetesläkemedel och HbA1c mycket tyd-lig: metformin har en skyddande inverkan på hjärtat och blodkärlen även om HbA1c sjunker, och en nedgång av HbA1c agerar som en bra ersättande variabel för effek-ten hos sulfonylureor och insulin.År 2000 började man i Europa använda rosiglitazon som hör till den nya gruppen av insulineffektförstärkare. 64 LÄÄKETIETOA FIMEASTA 4/2013År 2007 offentliggjordes en metaanalys som väckte stor uppståndelse. Enligt analysen ökade rosiglitazon risken för hjärtinfarkt med 43 % och dödligheten i hjärtsjuk-domar med 64 % (Nissen och Wolski 2007). Denna me-taanalys och därpå följande utredningar ledde till att preparatet drogs bort från EU:s område och till stränga begränsningar i användningen i USA 2010. Försäljnings-tillståndet för gruppens andra representant, pioglitazon, förblev dock i kraft eftersom preparatet tolkades som neutralt i fråga om hjärthändelser.Uppståndelsen ledde till en avgörande förändring i inställningen till utveckling av diabetesläkemedel. USA:s läkemedelsmyndighet FDA ställde hjärt- och kärlsjuk-domssäkerhet som bevisats med överensstämmande kriterier som kriterium för försäljningstillstånd. Sålunda är en nedgång av HbA1c eller en neutral eller till och med gynnsam effekt på riskfaktorerna för hjärtsjukdo-mar inte en tillräcklig mätare för läkemedelseffekten el-ler -säkerheten. Kravet på prognosbevis ledde till att villkoren för försäljningstillstånd för diabetesläkemedel skärptes av-sevärt. Idag kan myndigheterna med stöd av den re-viderade lagstiftningen om säkerhetsövervakning av läkemedel (farmakovigilans) ställa så kallade PASS (Post-Authorisation Safety Study), säkerhetsundersökningar efter beviljande av försäljningstillstånd, som villkor för försäljningstillstånd.Omvärdering av rosiglitazons ställningDet negativa resultatet av intensivvårdsundersökning-arna av HbA1c som gavs ut senare bidrog till att öka förvirringen. FDA omvärderade rosiglitazonets ställning förra sommaren och drog den slutsatsen att användning av preparatet inte är förenad med ökad risk för hjärtsjuk-dom (Hiatt etc. 2013).FDA:s förändrade ståndpunkt väcker naturligtvis frågan huruvida det tidigare förelåg grunder för att dra bort rosiglitazon från marknaden. År 2010 krävde FDA att interventionsundersökningen TIDE (Thiazolidinedio-ne Intervention with Vitamin D Evaluation) avbryts. Syf-tet med undersökningen var att jämföra hjärtsjukdoms-risken hos rosiglitazon och pioglitazon jämfört med en placebo. Vi får aldrig något slutgiltigt svar på frågan ef-tersom undersökningen avbröts. Glitazoner har å andra sidan skadliga klasseffekter, exempelvis viktökning, svull-nader, sänkt bendensitet och benbrott samt ökad risk för hjärtsvikt.Om ett preparat dras bort från marknaden samtidigt som ett annat preparat i samma läkemedelsklass stannar kvar måste det finnas starka bevis på biverkningar. Hur omfattande ska bevisen på biverkningar vara för att ett preparat ska dras bort från marknaden? Situationen är besvärlig ur myndigheternas synvinkel sett: om de rea-gerar snabbt kan följden vara att tillgången till en effek-tiv och undersökt behandling begränsas till fördel för en behandling som inte har undersökts lika mycket. Om de däremot reagerar för långsamt kan många bli utsatta för biverkningar.Metforminets ställning hotas inte av inkretinläkemedlens intåg i första kedjanDet gamla och beprövade metforminets ställning vacklar inte även om nya preparat stormar in på marknaden. Metforminet har visserligen en fascinerande historia: det var länge ett ringaktat preparat som ansågs ha svag ef-fekt och orsaka magsymtom och vars rykte belastades av den farliga mjölksyraacidosen som förknippades med det besläktade ämnet fenformin. I mitten av 1990-talet konstaterades metformin dock vara ett säkert och också effektivt ämne när det används rätt förutsatt att dygns-dosen är tillräcklig. Beviset om förbättrad prognos som de övriga preparaten saknade ledde till att metforminets ställning som nummer ett var ohotad.Utvecklingen fortsatte dock och en ny lösning på-träffades i tarmen. Intag av näring startar omedelbart hormonsekretion i slutänden av tunntarmen vars syfte är att effektivisera kroppens energiämnesomsättning ge-nom att avsöndra bland annat hormonet GLP-1 (gluca-gon-like peptide 1). Till följd av detta ökar avsöndringen av insulin i bukspottkörteln och avsöndringen av gluka-gon som påskyndar glukosproduktionen i levern sinar varvid uppgången av blodsockret som måltiden åstad-kommit balanseras (s.k. inkretineffekt). GLP-1 signalerar även om mättnadskänsla till hjärnan.GLP-1 som sådant har alltför kort verkning. GLP-1-analoger, dvs. inkretinmimetika (exenatid, liraglutid och lixisenatid) intensifierar dock dess verkning och så kallade DPP-4-hämmare, dvs. gliptiner, förhindrar ned-brytning av kroppens eget GLP-1. De är ganska enkla att använda och endast några få biverkningar är kända som i de flesta fall är övergående när de hänför sig till matsmältningskanalen.Inkretinmimetika och gliptiner är förenade med låg risk för hypoglykemi. De har en neutral inverkan på vik-ten och inkretinmimetika kan ha en sänkande inverkan, en del av dem till och med en avsevärd sänkande inver-kan. Eftersom det handlar om nya preparat är de också ganska dyra. Gliptinerna har fått ett bra mottagande i Finland och de har i praktiken blivit det första tilläggslä-kemedlet till metformin.65LÄÄKETIETOA FIMEASTA 4/2013KUVA: SUVI-TUULI KANKAANPÄÄ”Behandlingsformerna som syftar till att sänka blodsockret har uppvisat en hisnande utveckling under de senaste åren”, konstaterar Leo Niskanen.66 LÄÄKETIETOA FIMEASTA 4/2013Mera svensk-s pråkiga artiklar på sic.fimea.fiNyligen har de första egentliga interventionsunder-sökningarna om hjärthändelser med saxagliptin och alogliptin publicerats. I undersökningarna påträffades ingen ökning av hjärtinfarkter eller kardiovaskulär död, men patienter som behandlats med saxagliptin hade ökad incidens av hjärtsvikt som krävde sjukhusvård och risk för hypoglykemi. En hjärtskyddande effekt som sam-manfattningarna av de kliniska faserna pekade på kunde inte påvisas. I båda undersökningarna var utgångsnivån för HbA1c 8 % och i båda sjönk HbA1c cirka 0,3 pro-centenheter mer än hos de patienter som fått placebo, det vill säga en ganska anspråkslös nedgång. Misstankarna om att preparaten orsakar biverkning-ar för bukspottkörteln har diskuterats mycket och före-komsten av inflammation eller cancer i bukspottkörteln hos patienter under behandling uppföljs noggrant. I le-daren i Finlands läkartidning (Yki-Järvinen 2013) väck-tes redan en diskussion om verkningarna av omfattande användning av ifrågavarande läkemedelsgrupp. En lär-dom är att den obetydliga nedgången av HbA1c som åstadkoms med dessa läkemedel inte leder till en bättre hjärtsjukdomsprognos.De färskaste nykomlingarna är avlägsnare av glukosAvlägsnare av glukos är diabetesläkemedel som utveck-lats för behandling av typ 2-diabetes och de tas oralt. De förhindrar att glukos absorberas tillbaka till blodomlop-pet i njurgångarna. Glukosuri som framkallats genom lä-kemedel leder till en nedgång av blodsockret och lindrig viktminskning.Glukosavlägsnarna sänker HbA1c på samma sätt som övriga diabetestabletter (Leinonen och Niskanen 2013). Utifrån de kliniska undersökningarna tyder inget på risk för hjärtsjukdom men det finns inte ännu tillgång till faktiska sluthändelseundersökningar. Det är intres-sant att se hur glukosavlägsnarna kommer att placera sig på läkemedelsmarknaden och vilken deras effekt och säkerhet är vid klinisk användning.Socker ned på bottnen, fetter och tryck upp till ytanLäkemedelsbehandlingen av diabetes som sänker blod-sockret har genomgått stora förändringar inom en kort tid men det samma gäller även priset för läkemedels-behandlingen. I praktiken är ersättningssystemet den viktigaste mekanismen genom vilken läkemedelsbe-handlingen kan inriktas – huruvida detta är förnuftigt är sedan en helt annan fråga.Läkemedlen som används för behandling av hy-perglykemi i samband med diabetes hör till den högre specialersättningsklassen med undantag av de nyligen lanserade preparaten och GLP-1 analogerna för vars del rätten att få ersättning har begränsats till specialgrup-per. De behandlingar som har en tydlig inverkan på hjärtsjukdomsprognosen hänför sig till blodtrycket och dyslipidemi.Genom att behandla hyperglykemi påverkar man symtom till följd av växlingar i blodsockret och risken för mikrovaskulära organförändringar. Avslutningsvis vill jag ta upp det viktigaste, nämligen ändrade levnadsva-nor. Levnadsvanorna har en övergripande nyttig inver-kan och deras effekt är dramatisk i förebyggandet av typ 2-diabetes. När sjukdomen framskrider betonas läkeme-delsbehandlingens roll. LitteraturDiabetes. Rekommendationen God medicinsk praxis (uppdate-rad 12.9.2013). www.kaypahoito.fi.Hiatt W, ym. The cardiovascular safety of diabetes drugs – insights from the rosiglitazone experience. N Engl J Med 2013; 369: 1285–7.Leinonen ES, Niskanen L. Glukoosinpoistajat – uusi lääkeryh-mä tyypin 2 diabeteksen hoitoon.Suom Lääkäril 2013; 68: 1748–51.Nissen SE, Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myo-cardial infarction and death from cardiovascular causes.  N Engl J Med 2007; 356: 2457–71. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin com-pared with conventional treatment and risk of complica-tions in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998; 352: 837–53.UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of inten-sive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet 1998; 352: 854–65.Yki-Järvinen H. Inkretiinimimeetit ja haimaongelmat – savua ilman tulta? Suom Lääkäril 2013; 68: 2498.

Läkemedelsbehandling av diabetes är en hjärtesak

http://www.julkari.fi/bitstream/handle/10024/120430/4_13%2063-66%20Lakemedelsbehandling%20av%20diabetes.pdf?sequence=2&isAllowed=y

Läkemedelsbehandling av diabetes är en hjärtesak

Abstract

Similar works

Full text

Available Versions

Julkari