Υποκλινική αθηροσκλήρυνση και διαταραχές οστικού μεταβολισμού σε ασθενείς με ΣΕΛ

Η εμφάνιση αυξημένων ποσοστών τόσο σε καρδιαγγειακά συμβάντα όσο και σε υποκλινική αθηροσκλήρυνση, όπως αυτή διαπιστώνεται με απεικονιστικές μεθόδους και με δοκιμασίες της λειτουργικότητας των αγγείων, αποτελεί καλά πιστοποιημένο γεγονός στους ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). Ενώ έχει αναφερθεί αυξημένη επίπτωση παραδοσιακών παραγόντων κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο -όπως κάπνισμα, δυσλιπιδαιμία, σακχαρώδης διαβήτης, υπέρταση, κεντρική παχυσαρκία και υπερομοκυστεϊναιμία- σε ασθενείς με ΣΕΛ, δεν επαρκεί για να εξηγήσει τα υψηλά ποσοστά εμφάνισης των αναφερόμενων ποσοστών ισχαιμικών επεισοδίων υπονοώντας πως άλλοι παράγοντες συμφυείς με το νόσημα αυτό καθ’ αυτό ευθύνονται για τον αυξημένο κίνδυνο. Μεταξύ αυτών, η αυξημένη διάρκεια νόσου, η ενεργότητα και η χρονιότητα, φαρμακευτική αγωγή, ψυχοκοινωνικοί παράγοντες, γενετικές παραλλαγές και επηρεασμένοι ανοσολογικοί μηχανισμοί έχει φανεί πως συνεισφέρουν στο επιβαρυμένο καρδιαγγειακό φορτίο που παρατηρείται στους ασθενείς αυτούς. Στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκαν οι εξής παράμετροι ως πιθανώς συμβάλλουσες στην υποκλινική αθηροσκλήρυνση σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο: οι συγκεντρώσεις ομοκυστεΐνης και οι γενετικοί πολυμορφισμοί του MTHFR, ψυχομετρικές παράμετροι και διαταραχές του οστικού μεταβολισμού. Αυξημένες συγκεντρώσεις ομοκυστεΐνης έχουν αναγνωριστεί σαν ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου για εμφάνιση υποκλινικής αρτηριοσκλήρυνσης σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). Δεδομένου πως η αύξηση των επιπέδων ομοκυστεΐνης επηρεάζεται ισχυρά από γενετικούς παράγοντες, στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η συνεισφορά τόσο των επιπέδων ομοκυστεΐνης όσο και των πολυμορφισμών για το γονίδιο υπεύθυνο για το ένζυμο 5, 10- μεθυλενοτετραϋδροφυλλική ρεδουκτάση στην αθηροσκληρωτική νόσο που χαρακτηρίζει τους ασθενείς με ΣΕΛ. Για το σκοπό αυτό, περιφερικά δείγματα DNA από 150 ασθενείς με ΣΕΛ, 214 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα (ΡΑ) και 561 υγιείς εθελοντές εξομοιωμένων ως προς την ηλικία και το φύλο υποβλήθηκαν σε γονοτυπική ανάλυση μέσω PCR για την ανίχνευση των πολυμορφισμών του γονιδίου της μεθυλενοτετραϋδροφυλλικής ρεδουκτάσης (MTHFR) (c. 677C>T and c. 1298A>C). Επίσης όλοι οι ασθενείς με ΣΕΛ, 30 ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα και 30 υγιείς μάρτυρες εξομοιωμένοι ως προς την ηλικία και το φύλο υποβλήθηκαν σε αξιολόγηση για την παρουσία υποκλινικής αρτηριοσκλήρυνσης [μέσω υπερηχογραφικού προσδιορισμού της πάχυνσης του αγγειακού τοιχώματος (μέτρηση πάχους έσω-μέσου χιτώνα, intima-media thickness scores, IMT) και ανίχνευση της παρουσίας πλάκας στην καρωτίδα και /ή στην μηριαία αρτηρία (C/F)] και σε πλήρη κλινικοεργαστηριακή εκτίμηση, συμπεριλαμβανομένης της μέτρησης επιπέδων ομοκυστεΐνης ορού. Τα δεδομένα αναλύθηκαν με τη χρήση μονοπαραγοντικών και πολυπαραγοντικών μοντέλων (SPSS 21.0). Η παρουσία υπερομοκυστεϊναιμίας διαπιστώθηκε σε 26% των ασθενών με ΣΕΛ σε σύγκριση με 6,7% των ασθενών με ρευματοειδή αρθρίτιδα (p=0.02). Τα υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης B12 και η μειωμένη συχνότητα του πολυμορφισμού MTHFR 677TT στους ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα θα μπορούσε να ευθύνεται για τις διαφορές που παρατηρήθηκαν ανάμεσα στις δύο ομάδες. Στους ασθενείς με ΣΕΛ, τόσο η υπερομοκυστεϊναιμία, όσο και ο γονότυπος MTHFR677TT αναγνωρίστηκαν σαν ανεξάρτητοι παράγοντες κινδύνου για το σχηματισμό πλάκας, μετά από διόρθωση για κλασσικούς παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου και παράγοντες σχετιζόμενους με τη νόσο [ηλικία, φύλο, δείκτη μάζας σώματος (ΒΜΙ), επίπεδα χοληστερίνης και τριγλυκεριδίων, παρουσία υπέρτασης, κάπνισμα (πακέτα/έτη), διάρκεια νόσου και συνολική δόση κορτικοστεροειδών] [OR 95% (CI): 5.8 (1.0-35.8) και 5.2 (1.1-24.0), αντίστοιχα]. Ο γονότυπος MTHFR677TT, αλλά όχι η υπερομοκυστεϊναιμία, βρέθηκε επίσης να συμβάλλει ανεξάρτητα στην πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος, λαμβάνοντας υπ’ όψιν τους παραπάνω παράγοντες κινδύνου [OR (95%) CI: 4.9 (1.2-20.6)]. Συμπερασματικά, φάνηκε πως η υπερομοκυστεϊναιμία και ο γονότυπος MTHFR677TT αποτελούν ανεξάρτητους παράγοντες κινδύνου για την υποκλινική αρτηριοσκλήρυνση στους ασθενείς με ΣΕΛ, υποδηλώνοντας πως η επίδραση γενετικών παραγόντων θα μπορούσε να συμβάλλει στην αρτηριοσκλήρυνση στο ΣΕΛ. Οι ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ) χαρακτηρίζονται πέρα από αυξημένο κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο και από αυξημένα ποσοστά ψυχολογικής δυσπραγίας. Καθώς έχει αναγνωριστεί ένας σύνδεσμος μεταξύ καταστάσεων που αφορούν στην ψυχική σφαίρα και την καρδιαγγειακή νοσηρότητα σε μη αυτοάνοσους πληθυσμούς, στην παρούσα μελέτη διερευνήθηκε η επίδραση του ψυχολογικού φορτίου στην υποκλινική αρτηριοσκλήρυνση στους ασθενείς με ΣΕΛ. 71 ασθενείς με ΣΕΛ εκτιμήθηκαν ως προς την παρουσία υποκλινικής αρτηριοσκλήρυνσης-οριζόμενης ως σχηματισμός πλάκας ή ως πάχυνσης αρτηριακού τοιχώματος (πάχυνση μέσου-έσω χιτώνα, Intima Media Thickness (IMT) >0.90mm μέσω Doppler υπερήχων) στην καρωτίδα και/ή στην μηριαία αρτηρία. Παράλληλα εκτιμήθηκαν ως προς τα χαρακτηριστικά της προσωπικότητας, την παρουσία αγχώδους διαταραχής και κατάθλιψης, τις συνήθειες ύπνου και τα επίπεδα αισθήματος κόπωσης μέσω ειδικών ερωτηματολογίων που περιλάμβαναν την κλίμακα προσωπικότητας Eysenck (Eysenck Personality Questionnaire Scale), το ερωτηματολόγιο ανησυχίας/άγχους είτε ως κατάσταση, είτε ως χαρακτηριστικό της προσωπικότητας [State-Trait Anxiety Inventory (STAI)], την κλίμακα κατάθλιψης Zung (Zung Depression Scale), την κλίμακα αϋπνίας Athens (Athens Insomnia Scale) και τη λειτουργική εκτίμηση της κόπωσης σχετιζόμενης με χρόνια νόσο και θεραπεία [Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue (FACIT-F)]. Κλινικά και εργαστηριακά στοιχεία σχετιζόμενα με τη νόσο καθώς και κλασσικοί παράγοντες κινδύνου για αρτηριοσκλήρυνση καταγράφηκαν σε όλους τους ασθενείς. Ακολούθησε μονοπαραγοντική και πολυπαραγοντική ανάλυση. Οι ασθενείς με ΣΕΛ και πάχυνση του αρτηριακού τοιχώματος είχαν υψηλότερες τιμές ανησυχίας/άγχους (είτε ως τρέχουσα κατάσταση- State, είτε ως χαρακτηριστικό της προσωπικότητας- Trait) σε σχέση με αυτούς που είχαν φυσιολογικό πάχος αρτηριακού τοιχώματος (49.8±5.6 έναντι 46.9 ±5.4, p-value: 0.03 και 49.2±4.4 έναντι 45.7±6.8, p-value:0.009, αντίστοιχα). Στην ανάλυση σε πολυπαραγοντικό μοντέλο, η ανησυχία/άγχος ως χαρακτηριστικό της προσωπικότητας και η υψηλότερη βαθμολογία στην κλίμακα προσωπικότητας ως προς την εξωστρέφεια φάνηκαν να συσχετίζονται ανεξάρτητα με την πάχυνση του αρτηριακού τοιχώματος και το σχηματισμό πλάκας, αντίστοιχα [OR95%(CI):1.2(1.0-1.5) και 0.7 (0.6-1.0), αντίστοιχα], μετά από διόρθωση για πιθανούς συνυπάρχοντες παράγοντες κινδύνου. Δεν ανιχνεύθηκαν άλλες συσχετίσεις. Συνεπώς, η ανησυχία/άγχος και η εξωστρεφής προσωπικότητα συσχετίστηκαν ανεξάρτητα με την υποκλινική αρτηριοσκλήρυνση στους ασθενείς με ΣΕΛ, υποδηλώνοντας πως ψυχονευροανοσολογικές αλληλεπιδράσεις επιδρούν (επιβαρυντικά ή προστατευτικά) στην αρτηριοσκλήρυνση που σχετίζεται με το ΣΕΛ. Τέλος, αυξανόμενος όγκος μελετών υποστηρίζει την συσχέτιση μεταξύ διαταραχών του οστικού μεταβολισμού και καρδιαγγειακής νόσου, τόσο στο γενικό όσο και σε αυτοάνοσους πληθυσμούς. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης της έλλειψης βιταμίνης D και/ή των αυξημένων επιπέδων παραθορμόνης (PTH), καθώς και των διαταραχών της οστικής πυκνότητας στον καρδιαγγειακό κίνδυνο σε ασθενείς με συστηματικό ερυθηματώδη λύκο (ΣΕΛ). 138 διαδοχικοί ασθενείς με ΣΕΛ υποβλήθηκαν σε έλεγχο υποκλινικής αθηροσκλήρυνσης και διαταραχών του οστικού μεταβολισμού. Συγκεκριμένα, πραγματοποιήθηκε υπερηχογραφικός προσδιορισμός του πάχους έσω-μέσου χιτώνα και της παρουσίας πλάκας σε καρωτίδες και μηριαίες αρτηρίες. Η οστική πυκνότητα μετρήθηκε με απορροφησιομετρία διπλής ενέργειας με ακτίνες Χ (DEXA) και η παρουσία ασυμπτωματικών σπονδυλικών καταγμάτων ανιχνεύτηκε μέσω πλαγίας ακτινογραφίας της θωρακικής και οσφυικής μοίρας της σπονδυλικής στήλης. Κλινικές πληροφορίες, εργαστηριακός έλεγχος (αιματολογικό, βιοχημικό και ανοσολογικό προφίλ), θεραπείες και κλασσικοί παράγοντες καρδιαγγειακού και οστεοπορωτικού κινδύνου καταγράφηκαν συστηματικά σε όλους τους συμμετέχοντες στη μελέτη. Μονοπαραγοντικά και πολυπαραγοντικά μοντέλα εφαρμόστηκαν κατά τη στατιστική ανάλυση. Τα επίπεδα ορού της PTH - αλλά όχι της 25(OH) vitamin D3 - ήταν αυξημένα στους ασθενείς με ΣΕΛ με υποκλινική αθηροσκλήρυνση (σχηματισμός πλάκας και/ή πάχυνση του ενδοθηλίου) (51.1±27.7 έναντι 37.4±18.4 pg/ml, p= 0.003 και 54±32.7 έναντι 40±18.3 pg/ml, p= 0.02, αντίστοιχα). Ο σχετικός κίνδυνος για τιμές PTH >65 pg/ml για το σχηματισμό πλάκας και την πάχυνση έσω-μέσου χιτώνα (>0.9mm) ήταν 8.2 (1.8-37.4) και 3.9 (1.3-11.8), αντίστοιχα. Επιπλέον, στους ασθενείς με παρουσία αθηρωματικής πλάκας διαπιστώθηκε αυξημένο ποσοστό οστεοπόρωσης (βάσει κατάταξης κατά WHO) [19.5% έναντι 5.3%, p= 0.017, OR 95% (CI): 4.4 (1.2-15.9)]. Τέλος, παρατηρήθηκε αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των τιμών BMD στο ισχίο και την πάχυνση έσω-μέσου χιτώνα (r:-0.42, p=0.008). Συμπερασματικά, η υποκλινική αθηροσκλήρυνση στους ασθενείς με ΣΕΛ συσχετίστηκε με αυξημένα επίπεδα PTH ορού και μειωμένη οστική πυκνότητα. Αυτά τα ευρήματα συνηγορούν υπέρ της ύπαρξης κοινών αιτιοπαθογενετικών μηχανισμών μεταξύ αθηρογένεσης και διαταραχών του οστικού μεταβολισμού.Heightened rates of both cardiovascular (CV) events and subclinical atherosclerosis, documented by imaging and vascular function techniques are well established in systemic lupus erythematosus (SLE). While traditional CV factors such as smoking, dyslipidemia, diabetes mellitus (DM), hypertension, central obesity and hyperhomocysteinemia have been reported to be prevalent in lupus patients, they do not fully explain the high rates of ischemic events so far reported, implying that other factors inherent to disease itself could account for the enhanced risk, including disease duration, activity and chronicity, psychosocial factors, medications, genetic variants and altered immunological mechanisms. Though the exact pathogenesis of atherosclerosis in the setting of lupus remains ill defined, an imbalance between endothelial damage and atheroprotection seems to be a central event. Insults leading to endothelial damage in the setting of lupus include oxidized low density lipoprotein (oxLDL), autoantibodies against endothelial cells and phospholipids, type I interferons (IFN) and neutrophil extracellular traps (NETs) directly or through activation of type I IFN pathway. Increased oxidative stress, reduced levels of the normally antioxidant high density lipoprotein (HDL), increased levels of proinflammatory HDL (piHDL) and reduced paraoxonase activity have been related to increased oxLDL levels. On the other hand, impaired atheroprotective mechanisms in lupus include decreased capacity of endothelial repair-partly mediated by type I IFN- and dampened production of atheroprotective autoantibodies. In the present review, traditional and disease related risk factors for CV disease (CVD) in the setting of chronic autoimmune disorders with special focus on SLE will be discussed

Υπερπηκτικότητα και κύηση

Σκοπός: Αποτελέσματα μελετών οδηγούν στο συμπέρασμα ότι η θρομβοφιλία σχετίζεται με τις επιπλοκές της κύησης όπως η απώλεια κυήματος, η προεκλαμψία και η ενδομήτριος καθυστέρηση. Ως πιθανός μηχανισμός των μαιευτικών επιπλοκών στους φορείς κάποιας θρομβοφιλικής διαταραχής έχει ενοχοποιηθεί η θρόμβωση των αγγείων της μήτρας, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πλακουντιακή ανεπάρκεια. Σκοπός της παρούσας μελέτης ήταν η διερεύνηση της επίδρασης των θρομβοφιλικών παραγόντων στο αποτέλεσμα της κύησης, απώλεια κυήματος, σε τυχαίο πληθυσμό εγκύων γυναικών. Υλικό-Μέθοδος: Συνολικά 83 γυναίκες με ανεξήγητες αποβολές οι οποίες είχαν υποβληθεί ή θα υποβάλλονταν σε εξωσωματική γονιμοποίηση ελέχθησαν για την παρουσία κληρονομικών (μετάλλαξη του παράγοντα V Leiden, της προθρομβίνης και της μεθυλενοτετραϋδοφολική αναγωγάσης και έλλειψη πρωτεϊνών C και S και αντιθρομβίνης) και επίκτητων (αντιπηκτικό του λύκου, αντισώματα έναντι καρδιολιπίνης και έναντι β2-γλυκοπρωτεΐνης) θρομβοφιλικών παραγόντων. Αποτέλεσμα: Υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της μετάλλαξης G20210Α της προθρομβίνης και του MTHFR με την πρώιμη απώλεια κυήματος, του αντιπηκτικού του λύκου με τις τρεις αποβολές πρώτου τριμήνου και των IgM αντισωμάτων έναντι καρδιολιπίνης με την απώλεια κυήματος. Οι υπόλοιποι θρομβοφιλικοί παράγοντες δεν συσχετίστηκαν με την απώλεια του κυήματος. Συμπέρασμα: Τα στοιχεία της μελέτης υποστηρίζουν τον ρόλο των θρομβοφιλικών παραγόντων στην απώλεια κυήματος αλλά είναι απαραίτητη η αποσαφήνιση του μεγέθους των συσχετίσεων, δεδομένου ότι η αιτιολογία της απώλεια κυήματος είναι πολυπαραγοντική και μόνο ένα μικρό ποσοστό αυτών σχετίζεται με θρομβοφιλία. Περαιτέρω προοπτικές πολυκεντρικές μελέτες είναι απαραίτητες για την ασφαλή εξαγωγή συμπερασμάτων.Objective: Growing evidence suggests that thrombophilia is associated with pregnancy complications including fetal loss, pre-eclampsia and intra-uterine growth restriction. A possible mechanism behind the development of pregnancy complications among carriers of a thrombophilic defect is the thrombosis of maternal vessels which could lead to placentation failure. The purpose of the present study was to investigate the impact of thrombophilic factors in the gestational outcome, fetal loss, of unselected pregnant women. Material-Method: 83 women with unexplained miscarriages who were about to be subjected to in-vitro fertilisation (IVF) or had already undergone IVF were examined. All women were tested for the presence of inherited (factor V Leiden mutation, prothrombin mutation, methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) mutation and deficiencies in proteins S and C and antithrombin) or acquired (lupus anticoagulant, anticardiolipin and anti-β2-glycoprotein antibodies) thrombophilic factors. Result: Correlation was proven between the mutation of G20210A prothrombin gene and MTHFR with early pregnancy loss, the lupus anticoagulant with three first trimester pregnancy losses and the presence of IgM anticardiolipin antibodies with pregnancy loss. The rest thrombophilic defects were not significantly correlated with pregnancy loss. Conclusion: The study results support the role of thrombophilic factors at pregnancy loss but very important is the clarification of the magnitude of the correlations because the etiology of pregnancy loss is multifactorial and only a small percentage of them can be attributed to thrombophilia. More prospective multicenter trials are needed for the safe conclusion drawing

Η επίδραση του Οξειδωτικού Στρες στην ανδρική υπογονιμότητα

Σήμερα υπολογίζεται ότι γύρω στο 15% των ζευγαριών παγκοσμίως αντιμετωπίζουν προβλήματα τεκνοποίησης. Ο ανδρικός σύντροφος φαίνεται να εμπλέκεται στο 50% των περιπτώσεων. Πλήθος παραγόντων είναι ικανό να επηρεάσει την γονιμότητα του άνδρα. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον έχει το γεγονός ότι αρκετές μελέτες συσχετίζουν το αυξημένο οξειδωτικό στρες με την υπογονιμότητα. Ο όρος οξειδωτικό στρες αναφέρεται σε μια κατάσταση, όπου τα επίπεδα των δραστικών μορφών οξυγόνου (ROS) ξεπερνούν σημαντικά την ικανότητα αντιοξειδωτικής άμυνας, με αποτέλεσμα να είναι τοξικές για ένα βιολογικό σύστημα. Σύμφωνα με τη βιβλιογραφία, το αυξημένο οξειδωτικό στρες αυξάνει την πιθανότητα καταστροφής του DNA, προκαλεί υπεροξείδωση των λιπιδίων της μεμβράνης των σπερματοζωαρίων και επάγει την κυτταρική απόπτωση. Διάφορες παθολογικές καταστάσεις ή παράγοντες μπορεί να ενοχοποιούνται και η περαιτέρω κατανόηση της εμπλοκής του στην ανδρική υπογονιμότητα είναι αναγκαία για την έγκαιρη διάγνωση, την κατάλληλη αντιμετώπιση και την επίτευξη κύησης. Έτσι, η παρούσα μελέτη διενεργείται με σκοπό τη συσχέτιση του οξειδωτικού στρες στο σπέρμα με τον τρόπο ζωής καθώς και με γενετικές, μικροβιολογικές και ορμονικές παραμέτρους που επηρεάζουν την ανδρική υπογονιμότητα. Κατά την διεξαγωγή της, οι συμμετέχοντες κλήθηκαν να υπογράψουν ενημερωμένη συγκατάθεση συμμετοχής σε μελέτη και να συμπληρώσουν το ιατρικό τους ιστορικό. Στη συνέχεια, υποβλήθηκαν στις παρακάτω εξετάσεις με τη λήψη δείγματος: α) αίματος (Καρυότυπος, Μετάλλαξης ΔF508 Κυστικής Ίνωσης, Μέτρηση Σακχάρου, TSH, FREE T4, FSH, TESTO, προλακτίνης, ομοκυστεΐνης) και β) σπέρματος (Τεστ Οξειδωτικού Στρες, Σπερμοδιάγραμμα, PCR για Chlamydia, Ureaplasma, Mycoplasma και αερόβια/αναερόβια καλλιέργεια). Για την στατιστική επεξεργασία, ο υπό μελέτη πληθυσμός χωρίστηκε σε δύο ομάδες. Οι άνδρες με φυσιολογικό οξειδωτικό στρες αποτελούσαν την πρώτη ομάδα ενώ εκείνοι με αυξημένο την δεύτερη. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα, παρατηρήθηκε στατικά σημαντική διαφορά στα επίπεδα της ομοκυστεΐνης του ορού του αίματος για τις δύο ομάδες. Επιπλέον, βρέθηκε ότι σε άνδρες με υψηλότερα επίπεδα FSH παρατηρούνται υψηλότερα επίπεδα οξειδωτικού στρες. Τέλος, αποδείχτηκε ότι άτομα με μικρότερη συγκέντρωση σπέρματος και χαμηλότερη ζωηρή και συνολική προωθητική κίνηση έχουν αυξημένο οξειδωτικό στρες. Το γεγονός αυτό επιβεβαιώνει ότι το οξειδωτικό στρες συνδέεται με την ανδρική υπογονιμότητα και η συσχέτιση των παραπάνω παραμέτρων θα μπορούσε να διευκολύνει την βέλτιστη διαχείριση της.Nowadays, it is estimated that around 15% of the couples worldwide face difficulties in conceiving a child. The male partner seems to be involved in 50% of the cases. A number of factors are capable of affecting male fertility. Of particular interest is the fact that more and more studies are linking increased oxidative stress to infertility. The term oxidative stress refers to a condition in which levels of reactive oxygen species (ROS) exceed the antioxidant defence capacity, making them toxic to a biological system. In the case of sperm, studies have shown that extended oxidative stress increases the possibility of sperm DNA damage, causes peroxidation of membrane lipids and induces apoptosis. Various pathological conditions or factors may be blamed for increasing oxidative stress in sperm and therefore a further understanding of its involvement in male infertility is essential for the early diagnosis, the appropriate treatment and the achievement of pregnancy. The present study is performed to correlate oxidative stress in sperm with life style, genetic, microbiological and hormonal parameters that affect male infertility. During the procedure, participants have been asked to sign an informed consent to participate in the study and complete their medical history. Then, they have undergone the following diagnostic and non-invasive tests by taking a sample of: a) blood (Karyotype, Cystic Fibrosis Mutation ΔF508, Sugar Measurement, TSH, FREE T4, FSH, TESTO, prolactin, homocysteine) and b) sperm (Oxidative Stress Analysis, Semen Analysis, PCR for Chlamydia, Ureaplasma, Mycoplasma and aerobic/anaerobic culture). For statistical analysis, the study population was divided into two groups. Men with normal oxidative stress were the first group while those with increased oxidative stress were the second one. According to our results, a statistically significant difference has been observed in the serum homocysteine levels between the two groups. In addition, FSH levels have been spotted to appear to be higher in men with oxidative stress. Finally, it has been shown that men with lower sperm concentration and fewer sperm with fast and total progressive motility have increased oxidative stress. This fact confirms that oxidative stress is associated with male infertility. Moreover, the correlation of the above parameters with oxidative stress facilitates its optimal management

Γενετική προδιάθεση μεταβολικού συνδρόμου σε υγιείς μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και αλληλεπίδραση με την ορμονική θεραπεία

Η αυξημένη επίπτωση του μεταβολικού συνδρόμου στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες αποδίδεται σε μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση κληρονομικών και περιβαλλοντικών παραγόντων. Σκοπός της μελέτης στην οποία συμμετείχαν 160 μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες ήταν να διερευνηθεί η αλληλεπίδραση των πολυμορφισμών της μεθυλενετετραϋδροφυλλικής ρεδουκτάσης MTHFR C677T και του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου PAI- 1 4G/5G με την ορμονική θεραπεία υποκατάστασης (ΟΘΥ) στην εκδήλωση του μεταβολικού συνδρόμου, των επιμέρους παραμέτρων του και σε διαταραχές άλλων μεταβολικών δεικτών. Στην υποομάδα που χορηγήθηκε από του στόματος ΟΘΥ ο TT γονότυπος συσχετίστηκε με αύξηση της ολικής, της LDL χοληστερόλης και της γλυκόζης, ενώ ο 4G/4G γονότυπος συσχετίστηκε με αύξηση της συστολικής αρτηριακής πίεσης, της λιποπρωτεΐνης(a) και της ινσουλίνης. Στην υποομάδα της διαδερμικής ΟΘΥ το 4G αλλήλιο οδήγησε σε μείωση των τριγλυκεριδίων και σε αύξηση της HDL χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Β. Στην υποομάδα της τιβολόνης το ίδιο αλλήλιο οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση της HDL χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης A σε σχέση με τους άλλους γονοτύπους, ενώ οδήγησε και σε μικρότερη αύξηση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης. Στην υποομάδα της ραλοξιφαίνης το T αλλήλιο συσχετίστηκε με μεγαλύτερη αύξηση της απολιποπρωτεΐνης B και της ινσουλίνης. Στην ίδια υποομάδα το 4G αλλήλιο οδήγησε με μικρότερη αύξηση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης και σε μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης, αλλά συσχετίστηκε και με αύξηση του λόγου περιμέτρου μέσης/ισχίου. Οι πολυμορφισμοί MTHFR C677T και PAI-1 4G/5G μετέβαλαν την απόκριση των παραμέτρων του μεταβολικού συνδρόμου και λοιπών μεταβολικών δεικτών στις διάφορες μορφές ΟΘΥ σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες.Postmenopausal women have an increased prevalence of the metabolic syndrome and this is attributed to a complex interaction between environmental and genetic factors. The aim of the present study which enrolled 160 postmenopausal women was to investigate the impact of methylenetetrahydrofolate reductase (ΜΤΗFR) C677T polymorphism and plasminogen activator inhibitor - 1 polymorphism (PAI-1) 4G/5G on the components of the metabolic syndrome and other metabolic indices in postmenopausal women under hormone therapy (HT). In the subgroup of postmenopausal women under per os HT the TT genotype associated with an increase in total cholesterol, LDL cholesterol and glucose, while the 4G/4G genotype associated with increased systolic blood pressure, lipoprotein (a) and insulin levels. Postmenopausal women with the 4G allele who received transdermal HT had decreased triglycerides and increased HDL cholesterol and apolipoprotein B compared to the other genotypes. In the tibolone subgroup the same allele led to a greater decrease of HDL and apolipoprotein A and to a relatively smaller increase of the diastolic blood pressure. Finally, in the raloxifene subgroup the T allele associated with a greater increase of apolipoprotein A and insulin. In the same subgroup the 4G allele correlated with a relatively smaller increase of glycosylated haemoglobin, decreased diastolic blood pressure and increased waist to hip ratio. The MTHFR C677T and PAI-1 4G/5G polymorphisms modified the impact of postmenopausal hormone therapy on the metabolic syndrome components and other metabolic indices

Θρόμβωση στο κεντρικό νευρικό σύστημα- κληρονομική θρομβοφιλία-ανάλυση ασθενών

Η θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών και κόλπων είναι μια ασυνήθης μορφή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου που εμφανίζεται συνήθως σε νεαρά άτομα και κυρίως σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας. Οι παράγοντες οι οποίοι σχετίζονται με την εμφάνιση θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών και φλεβωδών κόλπων μπορεί να είναι είτε κληρονομικοί πχ ανεπάρκεια πρωτεϊνών C και S, αντιθρομβίνης κ.ά., είτε επίκτητοι πχ κύηση, λοχεία, λήψη αντισυλληπτικών κ.ά. και η ύπαρξη υποκείμενων νόσων. Η διάγνωση της νόσου βασίζεται στην κλινική υποψία και την απεικόνιση. Τα συνηθέστερα κλινικά χαρακτηριστικά της νόσου είναι η κεφαλαλγία, η διπλωπία, το οίδημα οπτικής θηλής, οι επιληπτικές κρίσεις και η ημιπάρεση, με την εφάνιση αυτών να χωρίζεται σε οξεία και υποξεία, ενώ υπάρχουν και περιπτώσεις όπου η εκδήλωση των συμπτωμάτων γίνεται μετά τις 30 ημέρες. Στη διάγνωση της νόσου μπορούν να συμβάλλουν ορισμένες εργαστηριακές εξετάσεις πχ D-Dimers αλλά τον κυρίαρχο ρόλο έχουν οι απεικονιστικές μέθοδοι. Απεικονιστικά στοιχεία ενδεικτικά της νόσου μπορούν να μας δώσουν μη επεμβατικές μέθοδοι όπως η μαγνητική τομογραφία αλλά και επεμβατικές μέθοδοι όπως η αγγειογραφία εγκεφάλου. Για την αντιμετώπιση και θεραπεία της νόσου γίνεται συνήθως έναρξη αντιπηκτικής αγωγής αλλά μπορεί να γίνει και χρήση ινωδολυτικής αγωγής ή και άμεση θρομβόλυση μέσω καθετηριασμού όταν η αντιπηκτική αγωγή κρίνεται ανεπαρκής. Η θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών και κόλπων χαρακτηρίζεται από μικρή συχνότητα υποτροπών. Μελετήσαμε αναδρομικά 42 ασθενείς με θρόμβωση εγεκαφαλικών φλεβών και φλεβωδών κόλπων. Σκοπός της ακόλουθης μελέτης είναι να αναδείξει την σχέση της πιθανότητας της υποτροπής που προκύπτει σε ασθενείς με αυτόματη και σε ασθενείς με προκλητή θρόμβωση των εγκεφαλικών φλεβών και των φλεβωδών κόλπων του εγκεφάλου καθώς και τον κίνδυνο υποτροπής της θρόμβωσης σε αυτούς τους ασθενείς σχετικά με τον δείκτη μάζας σώματος, το φύλο και τη θρομβοφιλία. Δεν βρέθηκε στατιστικά σημαντική συσχέτιση της υποτροπής σε ασθενείς με πρώτο επεισόδιο θρόμβωσης Κεντρικού Νευρικού Συστήματος και των παραγόντων που μελετήσαμε. Μελέτες με μεγαλύτερο αριθμό ασθενών θα μπορούσαν να αποσαφηνίσουν την βαρύτητα των παραγόντων αυτών.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses is an uncommon form of stroke that usually occurs in young people, and especially women of childbearing age. The incidence of disease is low and corresponds to five cases per 1 million people per year. The disease is characterized by a diversity of underlying risk factors, the absence of a single therapeutic approach, and more often concerns the upper sagittal sinus. Factors associated with the occurrence of thrombosis of cerebral veins and venous sinuses can be either hereditary for example protein C deficiency and S, antithrombin, etc., or acquired such as pregnancy, puerperium, oral contraceptives etc. and the existence of the underlying disease. The diagnosis is based on clinical suspicion and imaging. The most common clinical features of the disease are headache, diplopia, the papilledema, seizures and hemiparesis. The appearance can be divided into acute (within 48 hours) and subacute (48 hours to 30 days), while there are cases (about 7%), where the onset of symptoms occurs after 30 days. The diagnosis may help some laboratory tests such as D-Dimers assay but the imaging plays the dominant role. Figurative elements indicative of the disease can be given by non-invasive methods such as CT and MRI, CT venography and magnetic resonance venography and invasive procedures such as angiography and direct brain venography. For the management and treatment of disease is used mainly anticoagulation with heparin and warfarin, but can be used fibrinolytic therapy or immediate thrombolysis via catheter when anticoagulation is deemed insufficient. Rarely in emergency situations where the results should be made directly, are used invasive methods such as mechanical thrombolysis while surgical approach to the disease seems to be losing ground. Thrombosis of the cerebral veins and sinuses are characterized by low relapse rate with the recurrence rate for any type of thrombosis to come at 6.5%, while for venous thromboembolism range from 3.4 to 4.3%. We studied retrospectively 42 patients with thrombosis of the cerebral veins and sinuses of the Haemostasis Unit of Papageorgiou Hospital, Thessaloniki. The purpose of the study is to highlight the relative probability of relapse occurring in patients with spontaneous and those with inducible thrombosis of the cerebral veins and venous sinuses of the brain as well as the risk of recurrent thrombosis in these patients in comparison to the body mass index, sex and thrombophilia. A statistically significant correlation of relapse in patients with a first episode of thrombosis of the Central Nervous System and the studied factors was not observed. However similar studies with a larger number of patients could clarify the importance of the factors of venous thromboembolism after thrombosis of the Central Nervous System

Αιμόσταση-νέες ρυθμιστικές πρωτείνες-πρωτείνη Ζ

Το γεγονός ότι η θρομβοεμβολική νόσος αποτελεί την κύρια αιτία θανάτου στις ανεπτυγμένες χώρες έχει οδηγήσει την επιστημονική κοινότητα στη συνεχή αναζήτηση οποιασδήποτε αιτίας μπορεί να παρεμβαίνει στον αιμοστατικό μηχανισμό ιδιαίτερα στην ρύθμιση του μηχανισμού της πήξης προκειμένου να εντοπίσει νέους προθρομβωτικούς παράγοντες. Πρόσφατες μελέτες ανακάλυψαν το σύστημα της πρωτεΐνης Ζ/ZPI. In vitro μελέτες υποστηρίζουν τον σημαντικό ρόλο του συστήματος PZ/ZPI στη ρύθμιση του αιμοστατικού μηχανισμού, υποδηλώνοντας ισχυρή αντιπηκτική δράση, ρυθμίζοντας κατά παράδοξο τρόπο τόσο τη δράση του συστήματος της δεκάσης όσο και αυτή της προθρομβινάσης. Πραγματικά η ZPI αναστέλλει τους ενεργοποιημένους παράγοντες FXa, FXIa και FIXa μέσω διαφορετικών οδών, που δεν ακολουθούν απαραίτητα τις τυπικές αλληλεπιδράσεις των πρωτεασών της σερπίνης. Επιπλέον δεν έχει αποκλειστεί η ανεξάρτητη και αυτόνομη δράση της πρωτεΐνης Z, ενώ μελέτες σε ζωικά μοντέλα υποδηλώνουν ότι ανεπάρκειες της σερπίνης ή του συμπαράγοντα της μπορεί να έχουν προθρωμβωτική δράση. Μελέτες αναφορικά με τον ρόλο της πρωτεΐνης Ζ στην πρόκληση θρομβωτικών επιπλοκών είναι αντικρουόμενες. Ενδεικτικά αναφέρουμε ότι μελέτες των Vasse et al και των Heeb et al. συσχετίζουν τα χαμηλά επίπεδα της πρωτεΐνης Ζ με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ενώ αντίθετα μελέτες των Kobelt και συνεργατών συσχετίζουν τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών με υψηλά επίπεδα πρωτεΐνης Ζ. Σε αντίθεση και με τους δύο ερευνητές έρχονται οι μελέτες των Lopaciuk και McQuillan οι οποίοι δεν βρίσκουν καμιά συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων της πρωτεΐνης Ζ και του κινδύνου εμφάνισης ισχαιμικών αγγειακών εγκεφαλικών. Σε αυτό που συμφωνούν όλοι οι ερευνητές είναι στο γεγονός ότι ο παθοφυσιολογικός ρόλος του συστήματος PZ/ZPI στους ανθρώπους δεν έχει πλήρως διευκρινιστεί. Δύο μεταλλάξεις του γονιδίου της ZPI έχουν ενοχοποιηθεί για την αύξηση του κινδύνου εμφάνισης φλεβικής θρόμβωσης, όμως αυτό δεν επιβεβαιώνεται από άλλες μελέτες. Παρόμοια δεν έχει επιβεβαιωθεί πλήρως η συσχέτιση της έλλειψης PZ με την εμφάνιση θρόμβωσης, όμως υπάρχουν ενδείξεις ότι η συσχέτιση της με άλλους παράγοντες θρομβοφιλίας ενδεχομένως αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης . Συγκρινόμενη με άλλα αντιπηκτικά συστήματα ο ρόλος του συμπλέγματος PZ/ZPI φαίνεται να προσομοιάζει με αυτόν του συμπαράγοντα II της ηπαρίνης και λιγότερο με αυτόν της αντιθρομβίνης. Η δική μας προσπάθεια μάλλον θα μπορούσαμε να πούμε ότι έρχεται να υποστηρίξει την πλευρά των ερευνητών που συσχετίζουν την εμφάνιση θρομβωτικών επιπλοκών με αυξημένα επίπεδα της πρωτεΐνης Ζ. Με δεδομένα τα αντικρουόμενα αποτελέσματα της διεθνούς βιβλιογραφίας αναφορικά με τον ακριβή ρόλο και τη συμμετοχή του συμπλέγματος PZ/ZPI στο φαινόμενο της θρόμβωσης πιθανή επέκταση της έρευνας στην κατεύθυνση μελέτης ενδεχομένων μεταλλάξεων ή/και πολυμορφισμών του συμπλέγματος PZ/ZPI να μπορούσε να δώσει μία αξιόπιστη ερμηνεία των ευρημάτων. Πάντως είναι σίγουρο ότι θα χρειαστούν νέες και μεγαλύτερες μελέτες προκειμένου να αποδειχθεί ο ακριβής ρόλος του συμπλέγματος PZ/ZPI καθώς και η πιθανή συμμετοχή του στην εμφάνιση θρομβωτικών επιπλοκών.A new anticoagulant system involving a serpin has been recently characterized. The protein Z/Z-dependent protease inhibitor (PZ/ZPI) system inhibits activated factors X, XI and IX by different mechanisms. By homology with other anticoagulant systems (antithrombin or the protein C/protein S), deficiency of the serpin (ZPI) or its cofactor (PZ) might imbalance the haemostatic system with thrombotic consequences. Evidence supports the in vivo anticoagulant role of this complex and the thrombotic consequences of its deficiency. Non-sense variations of the ZPI (W303X and R67X) have been associated with increased risk of venous thrombosis. Moreover, PZ deficient mice carrying the FV Leiden have a thrombotic phenotype. Finally, some reports suggest that PZ deficiency might increase the risk of thrombosis. However, other studies question the thrombotic relevance of both ZPI and PZ deficiencies and there is still insufficient evidence with regard to protein Z levels and thrombotic events Although protein Z was characterized already in the 1980s, its role in normal and pathologic coagulation is still somewhat controversial. This system could play a redundant role in haemostasis that explains the conflicting results on its thrombotic potential, which might be exacerbated in combination with other prothrombotic factors