Πολυμορφισμοί PXR και καρκίνος

Ο υποδοχέας Χ πρεγνανίου (Pregnane X Receptor/PXR) ανήκει στην υπεροικογένεια των πυρηνικών υποδοχέων και κυρίως λειτουργεί ως αισθητήρας ξενοβιοτικών ουσιών και ενεργοποιείται από μια πληθώρα μορίων. Ο PXR εκφράζεται ευρέως σε φυσιολογικούς και κακοήθεις ιστούς. Τα ένζυμα μεταβολισμού φαρμάκων και πρωτεΐνες-μεταφορείς υπόκεινται επίσης υπό την ρύθμιση από τον PXR. Οι αντινεοπλασματικοί παράγοντες παρουσιάζουν ιδιαίτερο ενδιαφέρον δεδομένου ότι οι καρκινοπαθείς χαρακτηρίζονται από σημαντική δια-ατομική μεταβλητότητα στην ανταπόκριση στη θεραπεία και σοβαρές τοξικότητες. Διάφοροι πολυμορφισμοί του PXR μπορεί να αλλάξουν τη λειτουργία της πρωτεινης και συνδέονται με σημαντικές επιδράσεις στη φαρμακοκινητική των χημειοθεραπευτικών παραγόντων και στη μεταβλητότητα του κλινικού αποτελέσματος. Ο σκοπός αυτής της βιβλιογραφικής ανασκόπησης είναι να συνοψίσει τον ρόλο των πολυμορφισμών του PXR στο μεταβολισμό και τη φαρμακοκινητική των χημειοθεραπευτικών φαρμάκων. Αναμένεται επίσης, ότι αυτή η ανασκόπηση θα τονίσει την σημασία των πολυμορφισμών στην επιλογή της χημειοθεραπείας, στην πρόβλεψη ανεπιθύμητων ενεργειών και στην εξατομικευμένη ιατρική.Pregnane X Receptor (PXR) belongs to the nuclear receptors’ superfamily and mainly functions as a xenobiotic sensor activated by a variety of ligands. PXR is widely expressed in normal and malignant tissues. Drug metabolizing enzymes and transporters are also under PXR’s regulation. Antineoplastic agents are of particular interest since cancer patients are characterized by significant intra-variability to treatment response and severe toxicities. Various PXR polymorphisms may alter the function of the protein and are linked with significant effects on the pharmacokinetics of chemotherapeutic agents and clinical outcome variability. The purpose of this review is to summarize the roles of PXR polymorphisms in the metabolism and pharmacokinetics of chemotherapeutic drugs. It is also expected that this review will highlight the importance of PXR polymorphisms in selection of chemotherapy, prediction of adverse effects and personalized medicine

Βιοδείκτες και στοχευμένη θεραπεία για συμπαγείς όγκους

O καρκίνος είναι ένα σύνολο ασθενειών που χαρακτηρίζονται από τον ανεξέλεγκτο πλλαπλασιασμό μη φυσιολογικών κυττάρων που μπορεί να σχηματίσουν όγκους. Πολλοί τύποι καρκίνου σχηματίζουν μάζες. Συμπαγείς καρκίνοι μπορεί να παρουσιαστούν στον μυελό, μύες και τα όργανα. Ο καρκίνος του αίματος, όπως η λευχαιμία, γενικά δεν σχηματίζει συμπαγείς όγκους. Η καρκινικοί όγκοι είναι κακοήθεις. Καθώς αναπτύσσονται οι κακοήθεις όγκοι, ορισμένα καρκινικά κύτταρα μπορεί να αποσπάσουν και να ταξιδέψουν σε άλλα σημεία του σώματος μέσω του αίματος ή του λεμφικού συστήματος και να δημιουργήσουν καινούργιους όγκους εκεί, τις μεταστάσεις. Ο καρκίνος είναι γενετική ασθένεια, συνεπώς ο καρκίνος κάθε ατόμου έχει ένα μοναδικό συνδυασμό γενετικών αλλαγών. Καθώς αναπτύσσεται ο καρκίνος, διαφορετικά κύτταρα μπορεί να έχουν διαφορετικές γενετικές αλλαγές. Οι γενετικές αλλαγές που συμβάλλουν στην ανάπτυξη του καρκίνου τείνουν να επηρεάζουν κυρίως τρείς κατηγορίες γονίδιων: πρωτο-ογκογονίδια γονίδια (εμπλέκονται στην φυσιολογική κυτταρική ανάπτυξη και διαίρεση), όγκοκατασταλτικά γονίδια (ελέγχουν την κυτταρική διαίρεση) και γονίδια που επιδιορθώνουν τις βλάβες του DNA. Οι καρκινικοί δείκτες αναφέρονται σε μόρια ή διεργασίες, οι οποίει ενδείκνουν την παρουσία του καρκίνου στο σώμα. Βιοδείκτες μπορεί να είναι ένα μόριο το οποίο εκκρίνεται από όγκο ή μία συγκεκριμένη αντίδραση του σώματος σε παρουσία καρκίνου. Γενετικοί, επιγενετικοί, πρωτεϊνωματικοί, γλυκωμικοί καθώς και απεικονιστικοί βιοδείκτες μπορεί να χρησιμοποιηθούν στην διάγνωση, πρόγνωση, ταξινόμηση και επιδημιολογία του καρκίνου. Βιοδείκτες χρησιμοποιούνται επίσης στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων κατά του καρκίνου και στην στρατηγική επιλογής θεραπείας για τον καρκίνο. Στοχευμένες θεραπείες για τον καρκίνο είναι φάρμακα ή άλλες ουσίες που εμποδίζουν την ανάπτυξη και εξάπλωση του καρκίνου παρεμβαίνοντας με συγκεκριμένα μόρια που εμπλέκονται στην ανάπτυξη, πρόοδο και εξάπλωση του καρκίνου. Η βιβλιογραφική ανασκόπηση έχει σκοπό να παρουσιάσει την τρέχουσα γνώση για τους βιοδείκτες και την στοχευμένη θεραπεία σε τέσσερις καρκίνους: ορθοκολικός, μαστός, πνεύμονας και μελάνωμα.Cancer is a collection of related diseases characterized by the uncontrolled growth and spread of abnormal cells which may form growths called tumours. Many cancers form solid tumours or masses of tissues. Solid cancers can occur in bones, muscles and organs. Cancers of the blood, such as leukemia, generally do not form solid tumours. Cancerous tumours are malignant. As malignant tumours grow, some cancerous cells may break off and travel to other parts of the body through the blood or lymph system and form new tumours there. Cancer is a genetic disease and as such each person´s cancer has a unique combination of genetic changes. As the cancer grows, different cells may have different genetic changes. The genetic changes that contribute to cancer tend to affect three main types of genes, proto-oncogenes (involved in normal cell growth and division), tumour suppressor genes (involved in controlling cell growth and division) and DNA repair genes (involved in fixing damaged DNA). A cancer biomarker refers to a substance or process that is indicative of the presence of cancer in the body. A biomarker may be a molecule secreted by a tumor or a specific response of the body to the presence of cancer. Genetic, epigenetic, proteomic, glycomic, and imaging biomarkers can be used for cancer diagnosis, prognosis, predication and epidemiology. Biomarkers are also used in the development of a new cancer drug and treatment strategies. Targeted cancer therapies are drugs or other substances that block the growth and spread of cancer by interfering with specific molecules that are involved in the growth, progression, and spread of cancer. This review presents the current state of our knowledge of biomarkers and targeted therapy in four selected cancers: colorectal, breast, lung cancer and melanoma

Η σημασία του HER2 στο αδενοκαρκίνωμα παχέος εντέρου

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου είναι ο τρίτος πιο συχνός καρκίνος παγκοσμίως και ιδιαίτερα στις ανεπτυγμένες χώρες λόγω του τρόπου ζωής. Ένα μέρος των καρκίνων του παχέος εντέρου, ειδικά αυτών που δεν παρουσιάζουν μεταλλάξεις στα γονίδια KRAS, BRAF παρουσιάζει υπερέκφραση στον υποδοχέα HER2. Σύμφωνα με τις μελέτες που έχουν πραγματοποιηθεί, η υπερέκφραση του υποδοχέα ή η ενίσχυση του γονιδίου, και ως αποτέλεσμα η ενεργοποίηση του HER2 μονοπατιού, λειτουργεί ως μηχανισμός αντίστασης στην anti EGFR θεραπεία. Η γνώση αυτή οδήγησε σε πολλές κλινικές μελέτες στις οποίες εξετάζεται η αποτελεσματικότητα συνδυαστικών θεραπειών με δύο anti- HER2 παράγοντες. Από τα αποτελέσματα των μελετών αυτών προκύπτει ότι υπάρχει όφελος από την χρήση anti-HER2 θεραπείας στην αντιμετώπιση του HER2 θετικού καρκίνου του παχέος εντέρου. Συγκεκριμένα μελέτες όπως η HERACLES-A και η MyPathway έδειξαν ότι υπήρξε όφελος σε έναν ορισμένο αριθμό ασθενών από τη χρήση των συνδυασμών tratuzumab – lapatinib και trastuzumab – pertuzumab αντίστοιχα. Όμως, είναι απαραίτητο να υπάρξουν δεδομένα από μεγαλύτερες κλινικές δοκιμές προκειμένω η anti-HER2 θεραπεία να ενσωματωθεί ως καθιερωμένη θεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου. Τέλος, με βάση τα δεδομένα ως τώρα, ο ρόλος του HER2 ως προγνωστικός δείκτης παραμένει αβέβαιος.Colon cancer is the third most common cancer in the world and especially in developed countries due to lifestyle. Part of colon cancers, especially those that are KRAS, BRAF wild type overexpress the HER2 receptor. According to studies, this overexpression of HER2 protein or amplification of the HER2 gene, and as a result the activation of the HER2 pathway, acts as a mechanism of resistance to anti-EGFR therapy. This knowledge has led to several clinical trials examining the effectiveness of dual anti HER2 targeted therapy. The results of these studies show that there is a benefit from the use of anti-HER2 therapy in the treatment of HER2 positive colon cancer. Specific studies such as HERACLES – A and MyPathway have shown that a number of patients have benefited from using the combinations of trastuzumab – lapatinib and trastuzumab – pertuzumab respectively. However, data from larger clinical trials are required before HER2 -directed therapy is incorporated into standard treatment paradigms for CRC. Finally, based on the data so far, the role of HER2 as a prognostic indicator remains uncertain

Ανοσολογία του καρκίνου του στόματος

Εισαγωγή Ο καρκίνος του στόματος (ΚΣ) είναι ο έκτος συχνότερος καρκίνος παγκοσμίως. Το ακανθοκυτταρικό καρκίνωμα αποτελεί τον συχνότερο καρκίνο του στόματος, σε ποσοστό που αγγίζει το 90%. Είναι ευρέως αποδεκτός ο σημαντικός ρόλος του ανοσοποιητικού συστήματος στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου και ο ΚΣ έχει μελετηθεί και ως προς το σκέλος του ανοσολογικού ελλείμματος. Η καθημερινή πρόοδος της ανοσολογίας οδηγεί σε σημαντικές ανακαλύψεις, με την ανοσοθεραπεία να αποτελεί ένα πολλά υποσχόμενο είδος θεραπείας. Στο σύνολο της εργασίας γίνεται αναφορά στα χαρακτηριστικά του ανοσοποιητικού συστήματος, της ανοσολογικής απάντησης, στα είδη ανοσίας και περιγράφονται οι τρόποι αλληλεπίδρασης του όγκου με το ανοσοποιητικό σύστημα. Σκοπός Σκοπός της εργασίας αυτής είναι η παρουσίαση των βασικών αρχών της ανοσολογίας του καρκίνου με έμφαση στην ανοσολογία και ανοσοθεραπεία του καρκίνου του στόματος. Αναλύονται οι έννοιες της φυσικής και ειδικής ανοσίας, περιγράφονται οι αλληλεπιδράσεις των καρκινικών κυττάρων με το ανοσοποιητικό σύστημα και γίνεται αναφορά σε μελέτες που αφορούν τη θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του στόματος. Υλικό-μέθοδος Πραγματοποιήθηκε βιβλιογραφική ανασκόπηση στις βάσεις δεδομένων PubMed, Google Schοlar και Science Direct. Αποτελέσματα Ο κυρίαρχος μηχανισμός της ανοσοδιαφυγής στον καρκίνο του στόματος είναι η παρεμπόδιση της παρουσίασης των καρκινικών αντιγόνων, η οποία μπορεί να επιτευχθεί με μείωση ή απουσία έκφρασης μορίων τάξης Ι συμπλέγματος μείζονος ιστοσυμβατότητας, διάσπαση των σχετιζόμενων με την επεξεργασία του αντιγόνου πρωτεϊνών ή καταστολή της λειτουργίας και ωρίμανσης των αντιγονοπαρουσιαστικών κυττάρων. Η ανοσοθεραπεία στoν καρκίνο του στόματος έχει δείξει υποσχόμενα αποτελέσματα. Περιλαμβάνει μονοκλωνικά αντισώματα, αναστολείς σημείων ελέγχου, εμβόλια κατά του καρκίνου, παθητική μεταφορά Τ-λεμφοκυττάρων και συνδυασμό των παραπάνω. Συμπεράσματα Το ανοσοποιητικό σύστημα διαδραματίζει κομβικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη του καρκίνου του στόματος. Ο κυρίαρχος μηχανισμός της ανοσοδιαφυγής στον καρκίνο του στόματος είναι η παρεμπόδιση της παρουσίασης των καρκινικών αντιγόνων. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του στόματος συνίσταται στη συμβατική θεραπεία (χειρουργική εξαίρεση, ακτινοθεραπεία, χημειοθεραπεία) και στην ανοσοθεραπεία, είτε ως μονοθεραπεία , είτε σε συνδυασμό με τη συμβατική θεραπεία. Τα χαμηλά ποσοστά επιβίωσης και η τοξικότητα από τη συμβατική θεραπεία του καρκίνου του στόματος τονίζουν την ανάγκη ανάπτυξης νέων θεραπειών στηριζόμενων στην ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος.Introduction Oral cancer is a life-threatening disease. It is the sixth most common malignancy worldwide. The most common oral cancer (90%) is squamous cell carcinoma. It has been widely accepted that the immune system plays a crucial role in cancer development and oral cancer has been intensively studied as an immunosuppressive disease. The daily advance of immunology leads to significant discoveries, with immunotherapy being a promising kind of treatment. Reference is made to the characteristics of the immune system, the immune response, the immune systems and the ways of interaction between the tumor and the immune system. Purpose The purpose of this paper is the presentation of immunology and immunotherapy in oral cancer. Physical and specific immunity are analyzed, the interaction of cancer cells with the immune system is described. In addition reference is made to studies concerning the treatment of oral cancer. Methods A literature review has been prepared. (Data bases of PubMed, Google Schοlar και Science Direct) Results Τhe dominant mechanism of immune-escape in oral cancer is inhibition of tumor antigen presentation. Disruption of antigen presentation can occur by down-regulation or loss of tumor Human Leukocyte Antigen (HLA) class I molecules expression, disruption of proteins involved in antigen processing, such as TAP1, LMP2, LMP7 and suppression of antigen-presenting cell function and maturation. The immune system plays a key role in the development and progression of oral cancer. The predominant mechanism of immune-escape to oral cancer is to prevent the presentation of cancerous antigens. The treatment of oral cancer consists of conventional therapy (surgical exclusion, radiotherapy, chemotherapy) and in immunotherapy, either as a single therapy or in combination with conventional therapy. Low survival rates in combination with significant toxicities caused by current treatment strategies used in oral cancer underlines the urgent need for enhanced treatment options. Immunotherapy of oral cancer includes monoclonal antibodies, immune check point inhibitors, vaccines against cancer and adoptive T-cell therapy and has shown promising results

Lymph node ratio as a prognostic factor in node-positive oral squamous carcinoma patients: A systematic review and meta-analysis

Υπόβαθρο Αρκετές μελέτες ,προσπαθώντας να βρουν προγνωστικούς παράγοντες επιβίωσης για τους ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας και με διηθημένους τραχηλικούς λεμφαδένες με στόχο την καλύτερη σταδιοποίηση των ασθενών αυτών, έχουν αναδείξει το πηλίκο των θετικών λεμφαδένων ως ένα σημαντικό προγνωστικό παράγοντα. Στόχος αυτής της συστηματικής ανασκόπησης και μετά-ανάλυσης είναι να αποδείξει κατά πόσο είναι ένας σημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας για αυτούς τους ασθενείς. Μεθοδολογία Πραγματοποιήθηκε συστηματική ανασκόπηση της βιβλιογραφίας από τις εξής βάσεις δεδομένων: PubMed, EMBASE, Cochrane library και Clinical trials.gov. και ανευρέθηκαν μελέτες από το 2009 μέχρι και το 2020. Υπολογίσθηκε ο συνολικός σχετικός κίνδυνος (pooled Relative Risk) μαζί με τα διαστήματα εμπιστοσύνης (95% CI) για τα εξής τελικά καταληκτικά σημεία: OS, DFS, DSS, DMFS, LRDFS, LRFS, RFS, σύμφωνα με το μοντέλο των τυχαίων επιδράσεων (der Simonian-Laird approach). Επιπλέον, πραγματοποιήθηκε ανάλυση υπό-ομάδων και ανάλυση μετά-παλινδρόμησης. Αποτελέσματα Τελικά επιλέχθηκαν 20 μελέτες, όλες μελέτες κοόρτης, με την πλειοψηφία αυτών να είναι αναδρομικές, οι οποίες περιλάμβαναν συνολικά 15.281 ασθενείς με καρκίνο στοματικής κοιλότητας και θετικούς τραχηλικούς λεμφαδένες. Οι ασθενείς με υψηλό πηλίκο θετικών λεμφαδένων, σε σχέση με τους ασθενείς με χαμηλό, είχαν μικρότερο OS (RR= 1,68, 95% CI: 1,47- 1,91), DFS (RR= 1,68, 95% CI: 1,42- 1,99), DSS (RR= 1,94, 95% CI: 1,56- 2,42), DMFS (RR= 1,83, 95% CI: 1,13-2,96), LRDFS (RR= 1,55, 95% CI: 1,10- 2,20) και LRFS (RR= 1,73, 95% CI: 1,41- 2,13). Συμπεράσματα Το πηλίκο των θετικών λεμφαδένων φαίνεται να είναι ένας σημαντικός ανεξάρτητος προγνωστικός παράγοντας σε ασθενείς με πλακώδες καρκίνωμα της στοματικής κοιλότητας και διηθημένους τραχηλικούς λεμφαδένες και είναι πολύ πιθανό να ενσωματωθεί σε μελλοντικά συστήματα σταδιοποίησης των ασθενών αυτών, για καλύτερη διαστρωμάτωση κινδύνου.Background Many studies have already proved the clinical implication of lymph node ratio as an important prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma and positive cervical lymph nodes, aiming at better and more precise classification in this group of cancer patients. The main purpose of this study is to prove that lymph node ratio is an independent prognostic factor in oral cancer patients. Methods A systematic search was conducted in the following databases: PubMed, EMBASE, Cochrane library and Clinical trials.gov and studies between 2009 and 2020 were found. The pooled relative risk was calculated along with 95% confidence intervals for the following endpoints: OS, DFS, DSS, DMFS, LRDFS, LRFS, RFS according to the random- effects model (der Simonian- Laird approach). Also, subgroup and meta-regression analysis were performed. Results Finally 20 studies were eligible, all of them were cohort studies, with the vast majority being retrospective cohort studies, which included 15,281 patients with oral cancer and positive cervical lymph nodes. The high LNR group of patients in comparison with the low LNR patients had shorter OS (RR= 1.68, 95% CI: 1.47- 1.91), DFS (RR= 1.68, 95% CI: 1.42- 1.99), DSS (RR= 1.94, 95% CI: 1.56- 2.42), DMFS (RR= 1.83, 95% CI: 1.13-2.96), LRDFS (RR= 1.55, 95% CI: 1.10- 2.20) και LRFS (RR= 1.73, 95% CI: 1.41- 2.13). Conclusions Lymph node ratio seems to be an important, independent prognostic factor in patients with oral squamous cell carcinoma and is very likely to be incorporated in future classification systems for better risk stratification of these patients

Χρήση οργανοειδών για θεραπευτικές δράσεις σε τριπλά αρνητικά καρκινώματα μαστού

Ο τριπλά αρνητικός καρκίνος του μαστού (TNBC) είναι υπότυπος καρκίνου του μαστού με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Τα οργανοειδή είναι 3D καλλιέργειες που προέρχονται από βλαστοκύτταρα (πολυδύναμα, εμβρυϊκά ή ενήλικα) και τα οποία μιμούνται τη βασική λειτουργική, δομική και βιολογική πολυπλοκότητα ενός οργάνου. Πιο συγκεκριμένα, τα οργανοειδή που προέρχονται από ασθενείς (PDOs) έχουν αναδειχθεί ως πολύτιμο εργαλείο για τη μελέτη των TNBC και τον έλεγχο πιθανών φαρμάκων. Διατηρούν τα γενετικά και φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του αρχικού όγκου, επιτρέποντας έτσι εξατομικευμένες δοκιμές φαρμάκων. Διατηρώντας παράλληλα και το μικροπεριβάλλον του όγκου, παρέχουν ακριβέστερη αναπαράσταση της in vivo συμπεριφοράς του όγκου σε σύγκριση με τα παραδοσιακά μοντέλα κυτταρικής καλλιέργειας. Έχουν χρησιμοποιηθεί για τον έλεγχο διαφόρων αντικαρκινικών παραγόντων και έχουν εντοπίσει νέους θεραπευτικούς στόχους, βιοδείκτες και ευαισθησία σε συνδυασμούς φαρμάκων. Με αυτό τον τρόπο τα PDOs προσφέρουν μια πολλά υποσχόμενη πλατφόρμα για τον έλεγχο φαρμάκων TNBC, επιτρέποντας την ανάπτυξη εξατομικευμένης ιατρικής και βελτιώνοντας τα αποτελέσματα της θεραπείας για τους ασθενείς με TNBC.Triple negative breast cancer (TNBC) is a breast cancer subtype with limited treatment options. Organoids are 3D tissue culture that are typically derived from stem cells (pluripotent, fetal or adult), and which mimics the key functional, structural and biological complexity of an organ. More specifically, patient-derived organoids (PDOs) have emerged as a valuable tool for studying TNBC and screening potential drugs. These organoids retain the genetic and phenotypic characteristics of the original tumor, thus enabling personalized drug testing. By preserving the tumor microenvironment, they provide a more accurate representation of in vivo tumor behavior compared to traditional cell culture models. They have been used to test various anti-cancer agents and have identified novel therapeutic targets, biomarkers and drug sensitivity. In this way, PDOs offer a promising platform for TNBC drug screening, enabling the development of personalized medicine and improving treatment outcomes for TNBC patients

Η προσέγγιση wait and see του καρκίνου του οισοφάγου

Στον καρκίνο του οισοφάγου, σε ασθενείς με πλήρη κλινική ανταπόκριση (cCR) μετά από προεγχειρητική/νεοεπικουρική χημειοακτινοθεραπεία (nCRT) ακολουθεί συνήθως η οισοφαγεκτομή. Τελευταία όμως εκφράζονται απόψεις υπέρ μιας ενεργούς παρακολούθησης (active surveillance ή προσέγγιση wait and see) συνοδευόμενης από τη λεγόμενη οισοφαγεκτομή «διάσωσης» σε περίπτωση τοπικής υποτροπής ως εναλλακτική στα κλασσικά θεραπευτικά πρωτόκολλα. Η προσέγγιση φαίνεται να δίνει ενθαρρυντικά αποτελέσματα για την συνολική επιβίωση αλλά και για την αποφυγή μιας επέμβασης με υψηλή νοσηρότητα. Στη παρούσα μελέτη ανασκοπήσαμε τη βιβλιογραφία για τις τρέχουσες στρατηγικές στον καρκίνο του οισοφάγου αλλά και για τη λήψη κλινικών αποφάσεων σε ασθενείς με πλήρη κλινική ανταπόκριση μετά από nCRT. Επιπλέον, ανασκοπήθηκαν μελέτες για τον κίνδυνο, την επιβίωση και τη νοσηρότητα μετά από ενεργή παρακολούθηση και οισοφαγεκτομή διάσωσης όπου απαιτείται. Γενικά, οι διάφορες μελέτες παρουσιάζουν σημαντικούς περιορισμούς σε ότι αφορά στα κριτήρια επιλογής των ασθενών. Επιπλέον τα κριτήρια ένταξης και αποκλεισμού σ’ αυτές συχνά δεν αντιπροσωπεύουν το πλήρες φάσμα των ασθενών. Καμία μελέτη δεν προσδιορίζει επί του παρόντος με ακρίβεια όλα τα κριτήρια επιλογής των ασθενών που θα ακολουθήσουν το κάθε θεραπευτικό πρωτόκολλο με το μεγαλύτερο κλινικό όφελος και τη βέλτιστη επιβίωση. Συχνά η κρίση του χειρουργού και η εμπειρία παραμένουν καθοριστικές στη λήψη των αποφάσεων γεγονός που οδηγεί σε ποικιλία θεραπευτικών επιλογών.Complete clinical response (cCR) after preoperative chemoradiotherapy (nCRT) in esophageal cancer patients is usually followed by esophagectomy. Active surveillance (or wait and see approach) followed by "salvage" esophagectomy as needed in case of local recurrence is recently being investigated and seems to give encouraging results for overall survival. This therapeutic approach also avoids an operation with high morbidity. In the present study we reviewed the literature on current strategies in esophageal cancer as well as on clinical decision-making in patients with cCR after nCRT. In addition, studies regarding risk, survival and morbidity outcomes after active surveillance and salvage esophagectomy as needed were also reviewed. In general, several studies show significant limitations in terms of patient selection criteria. In addition, inclusion and exclusion criteria in clinical trials often do not represent the full range of patients. No study currently accurately identifies all patient selection criteria for each treatment protocol with the highest clinical benefit and optimal survival. Surgeon's judgment and experience remain often decisive in decision-making which leads to a variety of treatment options

Θεραπεία με 223-Radium Dichloride σε ασθενείς με ευνουχο-άντοχο (castrate-resistant) καρκίνο προστάτη, με επώδυνες οστικές μεταστάσεις και με απουσία σπλαχνικών μεταστάσεων

Οι Ραδιοφαρμακευτικές Θεραπείες (RPTs) στοχεύουν τα καρκινικά κύτταρα εκμεταλλευόμενες φαρμακευτικές ουσίες ,που εκλεκτικά συνδέονται σε όγκους και μέσω σειράς αυτοχθόνων-εσωτερικών μηχανισμών. Οι πολλά υποσχόμενες RPTs χρησιμοποιούν α-ακτινοβολία, διότι δεν επηρεάζεται από μηχανισμούς αντίστασης στη χημειοθεραπεία, λόγω των πολλών οδών μοριακής σηματοδότησης(ΟΜΣ) και της κατάστασης οξυγόνωσης. Η α-ακτινοβολία είναι μικρού εύρους και υψηλής εναπόθεσης ενέργειας (Linear Energy Transfer-LET) και προξενεί μη επισκευάσιμες θραύσεις και στους δύο κλώνους του καρκινικού DNA. Τα α-σωματίδια διατρέχουν πολύ μικρή πορεία μέσα στα καρκινικές εστίες. Βασικός εκπρόσωπος της είναι το εκπέμπον α-ακτινοβολία Ραδιοφάρμακο(Ρ/φ) 223 Ra-Dichloride (εμπορική ονομασία XOFIGO), για την αντιμετώπιση ασθενών με καρκίνο προστάτη, με ανθεκτικές στη θεραπεία οστικές μεταστάσεις, αλλά χωρίς σπλαχνικές δευτεροπαθείς εντοπίσεις. Η εφαρμογή του 223RaCl2 προϋποθέτει την ανυπαρξία διηθημένων πυελικών και παραορτικών λεμφαδένων ,πνευμονικών και ηπατικών μεταστάσεων. Το ραδιοφάρμακο έχει χρόνο ημιζωής 11,4 ημέρες και προσλαμβάνεται με φυσικό τρόπο από τους κρυστάλλους υδροξυαπατίτη των νεοδημιουργηθέντων οστικών εστιών. Η θεραπεία για τη μεταστατική νόσο περιλαμβάνει την ορμονοθεραπεία (Hormone Therapy-HT), με σκοπό τη χημική ορχεκτομή με αγωνιστές LHRH και αντιανδρογόνα, με ακτινοθεραπεία και με χημειοθεραπεία. Το καίριο ερώτημα βέβαια παραμένει ο χρόνος εφαρμογής του XOFIGO και η σωστή τοποθέτηση του στον αλγόριθμο της θεραπευτικής αντιμετώπισης του ευνουχο- άντοχου αδενοκαρκινώματος του προστάτη αδένος( CRPC-castrate resistant prostate cancer). Ο υποψήφιος προς χορήγηση ασθενής θα πρέπει να πληροί αιματολογικά κριτήρια, όσον αφορά τον απόλυτο αριθμό ουδετερόφιλων ,αιμοπεταλίων και της αιμοσφαιρίνης ,για να ξεκινήσει τη θεραπεία. Η κύρια οδός αποβολής είναι το παχύ έντερο και το 76% της χορηγηθείσας ποσότητας αποβάλλεται από το σώμα στις πρώτες 7 ημέρες. Έτσι πλέον γίνεται η μετάβαση από την εποχή της απλής αναλγητικής- παρηγορικής Ραδιοφαρμακευτικής Θεραπείας στην κλινικά αποτελεσματική.In conventional chemotherapy the most rapidly proliferating cells are mainly killed and its effectiveness is relied on this distinctive difference between the healthy and the cancerous cells. The Radiopharmaceutical Therapies (RPT) targets the cancerous cells utilizing pharmaceutical substances, which are selectively bounded to the tumors through a broad array of physiologic mechanisms indigenous to the cancer cells or their microenvironment. These promising RPTs are utilizing α-particle emitters, because they are not influenced by chemo-resistant mechanisms, including pathway-signaling redundancy and oxygenation status. The α-particle emitters have small radius and high energy deposition (Linear Energy Transfer-LET) και cause non-repairable breaks to both DNA strands of the cancerous cells (double-strand break-DSB).The α-particles are covering a distance of 2-10 cell diameter ( 40-100 μm), so they have very short route inside the cancerous foci. Definitely this is an advantage, concerning the healthy cells, since they are not radiated, mainly the bone-marrow cells. The basic representative of the α-particle emitters is the radiopharmaceutical of 223Ra-Dichloride (with commercial name XOFIGO), for the treatment of patients with Castrate- Resistant Prostate Cancer (CRPC),with osseous metastases, but without visceral metastases. The implementation of 223RaCl2 presuppose the absence of infiltration of the pelvic and para-aortic lymph nodes ,of pulmonary and hepatic metastases, but also the absence of bone marrow infiltration. 223Ra--Dichloride is mainly absorbed from the surface of the bones and because of his small half- life is not incorporated to the trabecular bone. Generally mimics the biokinetic behavior of Ca, Sr and Ba. The radiopharmaceutical has half-life of 11,4 days and is absorbed with natural way from the hydroxyapatite crystals of the newly formed osseous foci, attracting the radiopharmaceutical near the target cells. Generally, the main factors that are taken in consideration for the choice of the suitable therapy are the histopathologic grading by Gleason, the clinical stage of the disease ,the value of PSA and the age. The right therapy for the metastatic disease includes the hormone therapy (HT), which targets to the chemical orchectomy with LHRH και antiandrogens, with additional External Beam Radiation Therapy (EBRT) and chemotherapy. The key question that remains to be answered is the exact time that XOFIGO has to be injected and the right order in the algorithm of therapeutic management of CRPC (castrate resistant prostate cancer). The patient who is going to be treated must satisfy the strict hematologic criteria, such as the absolute number of neutrofilic blood cells (ANC) to be 1.5 x 109/L, the number of platelets 100 x 109 / L and the hemoglobuline 10.0 g / dl, in order to start the therapy. After the first injection and before the next treatments, ANC must be 1.0 x 109 / L and the number of platelets 50 x 109 / L. Additionally 223Ra doesn’t show selective concentration to non skeletal organs or soft tissues, except the small and large bowel, which are the main routes of its excretion . The clearance from the muscles, the lungs, the gastrointestinal tract and other soft tissues is rapid (7-12 hours). From the liver, the kidneys and the spleen the half-times of excretion are 58, 75 και 92 hours. Only 2-3% of the injected dose is excreted through the kidneys and only 1% through the liver to the bile draining system and that’s why it doesn’t influence or be influenced by the hepatic function. The main excretion route is the large bowel and the 76% of the injected dose is excreted within the first 7 days. So it becomes obvious that we are passing from the era of palliative Radiopharmaceutical Therapies (RPT) to the era of clinically effective RPTs and through the new discoveries of Molecular Biology, it became feasible not only the proof of their usefulness ,but also the quantification of this usefulness

Ο ρόλος της ανοσοθεραπείας στον καρκίνο της ουροδόχου κύστεως

Ο καρκίνος της ουροδόχου κύστης αποτελεί το δέκατο συχνότερο κακόηθες νεόπλασμα παγκοσμίως και το δέκατο τρίτο συχνότερο, όσον αφορά τη θνητότητα. Εμφανίζεται με μεγαλύτερη συχνότητα στους άντρες, ενώ για την εμφάνισή του έχουν ενοχοποιηθεί ποικίλοι παράγοντες, όπως το κάπνισμα, η έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες, η λήψη συγκεκριμένων φαρμάκων, η παρουσία χρόνιας φλεγμονής κ.ά. Τα καρκινώματα της ουροδόχου κύστης είναι στην πλειοψηφία τους ουροθηλιακά καρκινώματα. Ανάλογα με τη σταδιοποίηση του εκάστοτε όγκου, επιλέγεται η κατάλληλη θεραπευτική στρατηγική, με διαθεσιμές επιλογές τη χειρουργικά αντιμετώπιση, τη χορήγηση χημειοθεραπείας ή τη χορήγηση ακτινοθεραπείας. Τα τελευταία χρόνια έχει προστεθεί στη φαρέτρα των ογκολόγων για την αντιμετώπιση του καρκίνου της ουροδόχου κύστης και η επιλογή της ανοσοθεραπείας. Μέχρι στιγμής έχουν λάβει επίσημε έγκριση για χρήση από επίσημους φορείς πέντε ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες (ατεζολιζουμάμπη, αβελουμάμπη, νιβολουμάμπη, πεμπρολιζουμάμπη και δουρβαλουμάμπη), ενώ πολλοί άλλοι βρίσκονται σε διάφορα στάδια κλινικών δοκιμών, δίνοντας ελπίδeς για ακόμα μεγαλύτερη βελτίωση της αντιμετώπισης των ασθενών με καρκίνο της ουροδόχου κύστης μέσα στα επόμενα χρόνια.Bladder cancer consitutes the tenth most common malignancy worldwide and the thirteenth most common on terms of mortality. It occurs more frequently in men, while various factors have been correlated with carcinogenesis in urinary bladder, such as smoking, exposure to carcinogenic substances, use of certain medications, the presence of chronic inflammation etc. The great majority of bladder carcinomas are of urothelial origin. Depending on tumor stage, the appropriate therapeutic strategy is chosen, with available options being surgical treatment, the administration of chemotherapy or the administration of radiation therapy. Recently, the oncologists have also the option of immunotherapy for the treatment of bladder cancer. So far, five immunotherapeutic agents (atezolizumab, avelumab, nivolumab, pemprolizumab and durvalumab) have been officially approved for use, while many others are in various stages of clinical trials, raising hopes for further improvements in the treatment of patients with bladder cancer within the next few years