Κυτταρογενετικές μεταβολές κατά τη πορεία του Πολλαπλού Μυελώματος, ΧΛΛ/SLL την εποχή των σύγχρονων θεραπευτικών προσεγγίσεων

Το Πολλαπλό Μυέλωμα (ΠΜ) και η Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία (ΧΛΛ), αποτελούν λεμφοϋπερπλαστικές διαταραχές που χαρακτηρίζονται από σημαντική κλινική ετερογένεια. Ο σκοπός της παρούσας μελέτης, η οποία άρχισε να εκπονείται το 2010, ήταν να αξιολογήσει την επίπτωση των κυτταρογενετικών ανωμαλιών στην πορεία του κάθε νοσήματος και στην πρόγνωσή τους. Εκείνη την εποχή, η δυσμενής σημασία ειδικών ανωμαλιών, όπως ο παθολογικός καρυότυπος ή η ανίχνευση των αντιμεταθέσεων t(4;14), t(14;16), t(14;20) και η έλλειψη 17p με τη μέθοδο της FISH στο συμπτωματικό ΠΜ στη διάγνωση, μόλις είχαν προβληθεί και δεν συμπεριλαμβάνονταν στη διαγνωστική πρακτική, ενώ η ανίχνευση της έλλειψης του 13q χρησιμοποιόταν ευρέως. Στη Χρόνια Λεμφοκυτταρική Λευχαιμία μελέτη του καρυοτύπου δεν πραγματοποιούταν ευρέως, ενώ πραγματοποιούνταν οι μεταλλάξεις VH και οι ελλείψεις 17p και 11q ως προγνωστικούς παράγοντες. Περισσότεροι από 600 ασθενείς με διάγνωση ΧΛΛ και ΠΜ μελετήθηκαν με τη μέθοδο της FISH για τις ελλείψεις 17p και 11q στους ασθενείς με διάγνωση ΧΛΛ και σε αυτούς με ΠΜ η έλλειψη του 13q και της αντιμετάθεσης t(4;14). Για εξωτερικούς λόγους, η μελέτη έμεινε σε αναμονή για κάποιο χρονικό διάστημα και όταν επανήλθαμε, η κλινική πρακτική σχετικά με την κυτταρογενετική αξιολόγηση και στα δύο νοσήματα είχε εξελιχθεί. Η προγνωστική αξία του καρυοτύπου είχε ήδη αποδειχθεί, οι αντιμεταθέσεις t(4;14), t(14;16) και η έλλειψη του 17p με τη μέθοδο της FISH είναι πλέον υποχρεωτικές για την σταδιοποίηση της νόσου στη διάγνωση λόγω του R-ISS, ενώ στη ΧΛΛ η ανίχνευση της 17p έλλειψης καθορίζει τις θεραπευτικές επιλογές. Δεδομένου ότι το αρχικό πρωτόκολλο της μελέτης είχε καταστεί παρωχημένο, εστιάσαμε σε 204 ασθενείς με ΠΜ και 120 ασθενείς με ΧΛΛ/SLL με υποτροπή νόσου ή ανθεκτικούς και αξιολογήσαμε την προγνωστική σημασία κυτταρογενετικών διαταραχών στην υποτροπή, προ θεραπείας στους ασθενείς με ΠΜ που ελάμβαναν Λεναλιδομίδη – Δεξαμεθαζόνη και στους ασθενείς με ΧΛΛ/SLL υπό θεραπεία με Ibrutinib. Δείξαμε ότι ο υπερδιπλοειδής καρυότυπος αποτελούσε δυσμενή παράγοντα για τους ασθενείς με ΠΜ σε υποτροπή με Rd, είτε παρουσίαζαν επιπρόσθετες κυτταρογενετικές διαταραχές είτε όχι. Η παρουσία της έλλειψης του 17p σε μεγάλο ποσοστό επιδείνωνε την πρόγνωση, ενώ η τιμή της αλβουμίνης ορού, της β2 μικροσφαιρίνης και της LDH δεν είχαν ιδιαίτερη κλινική προγνωστική αξία στην παρούσα μελέτη. Στη ΧΛΛ/SLL η ανταπόκριση πράγματι σχετίστηκε με τη διάρκεια της θεραπείας και την επιβίωση. Ιδιαίτερου ενδιαφέροντος ήταν το εύρημα ότι οι ασθενείς με τουλάχιστον δύο διαταραχές στον καρυότυπο είχαν στατιστικά σημαντική χειρότερη έκβαση από αυτούς με καμία, όταν βρίσκονταν σε θεραπεία με Ibrutinib. Στην παρούσα μελέτη οι μεταλλάξεις της VH και η έλλειψη 17p δεν είχαν επίπτωση. Περαιτέρω μελέτες χρειάζονται προκειμένου να επιβεβαιωθούν τα ευρήματά μας, παρόλο που ήδη, λίγο μετά από εμάς αποδείχθηκε η προγνωστική σημασία του καρυοτύπου στη διάγνωση σε ασθενείς με ΧΛΛ που έλαβαν Ibrutinib στην πρώτη γραμμή.Multiple myeloma (MM) and chronic lymphocytic leukemia (CLL) are very different lymphoproliferative disorders that however share considerable clinical heterogeneity. The purpose of the present study that started in 2010, was to evaluate the impact of cytogenetic abnormalities in disease course and prognosis. At that time the adverse significance of specific alterations such as abnormal karyotype or the presence of t(4;14), t(14;16), t(14;20), and deletion 17p by FISH in symptomatic MM at diagnosis had just been shown and were not included in the routine diagnostic workout; del13q was more widely tested. In CLL karyotypic studies were not performed, while the significance of mutational status, deletion p53 and 11q were used as prognostic markers. More than 600 patients with CLL and MM at diagnosis were initially tested by FISH for del 17p and 11q in CLL and for del 13 and t(4;14) in MM. However, because of external reasons the study became on hold for a period of time and when it resumed, clinical practice regarding cytogenetic evaluation in both diseases had evolved; the prognostic significance of the former was proved, t(4;14), t(14;16), and del17p by FISH was mandatory for MM patients’ staging at diagnosis (RISS), while in CLL del 17p guided treatment choices. Given that the initial study protocol had become out of date, we focused on 204 MM patients and 120 CLL and SLL relapsed/refractory patients and evaluated the prognostic significance of cytogenetic abnormalities evaluated at relapse, before treatment in MM patients receiving lenelidomide-dexamethasone (RD) and CLL/SLL patients under ibrutinib. We showed that hyperdiploid karyotype was an adverse marker for relapsed MM patients treated with RD either they presented additional abnormalities or not. The presence of del 17p at a high percentage always deteriorated prognosis, while serum albumin, beta2-microglobulin LDH had no impact on prognosis in the present analysis. In CLL/SLL, response indeed correlated with the longevity of treatment and survival. Of special interest was the finding that patients with at least two chromosomal alterations on karyotype had a statistically significant worse outcome than the others when treated with Ibrutinib. In the present analysis, mutational status and del 17p had no impact. Further studies are needed to confirm our results, although already, shortly after us, the importance of karyotype at diagnosis in CLL patients treated at first line with Ibrutinib, was shown

Isatuximab- Η κλινική ανάπτυξη του isatuximab σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα

Σκοπός αυτής της εργασίας είναι η ανάλυση της κλινικής σημασίας του Isatuximab σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα. Το πολλαπλούν μυέλωμα αποτελεί μία κακοήθεια των πλασματοκυττάρων μέσα στον μυελό των οστών που παρεμποδίζει την λειτουργία του φυσιολογικού μυελού των οστών, ενώ το isatuximab είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα (mAb) το οποίο χρησιμοποιείται για την αντιμετώπιση της νόσου. Συγκεκριμένα, αναλύονται μελέτες φάσης I, φάσης II και φάσης III όπου το isatuximab μελετάται ως μονοθεραπεία, αλλά και σαν συνδυασμός θεραπειών. Κάθε κεφάλαιο αντιστοιχεί στην ανάλυση μιας μελέτης και περιλαμβάνονται υποκατηγορίες όπως η καταλληλότητα του isatuximab, ο σχεδιασμός των μελετών, οι στόχοι των μελετών, αξιολογήσεις ασφάλειας και αποτελεσματικότητας της χορήγησης isatuximab, φαρμακοκινητικές αξιολογήσεις και στατιστικά στοιχεία. Οι παραπάνω υποκατηγορίες είναι μόνο μερικές από εκείνες που θα αναλυθούν εκτενώς παρουσιάζοντας τους ανάλογους πίνακες και διαγράμματα. Είναι ιδιαίτερα σημαντικό το γεγονός ότι η ερευνητική προσπάθεια για την αντιμετώπιση της νόσου είναι εντατική και σαν αποτέλεσμα αυτής της προσπάθειας νέα φάρμακα έχουν προστεθεί για την αντιμετώπισή του τα τελευταία χρόνια, αλλά και νεότερα φάρμακα βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο ανάπτυξης ή και έχουν εγκριθεί για την θεραπεία ορισμένων κατηγοριών ασθενών με μυέλωμα. Για την σωστή αντιμετώπιση της νόσου και λόγω των ιδιαιτεροτήτων της όσον αφορά την θεραπεία και την παρακολούθηση, προτείνεται να αντιμετωπίζεται σε εξειδικευμένα κέντρα. Επίσης είναι σημαντικό, όταν υπάρχει διαθέσιμο κλινικό πρωτόκολλο, οι ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα να εντάσσονται και να λαμβάνουν θεραπεία στα πλαίσια κλινικών πρωτοκόλλων, καθώς έτσι έχουν την ευκαιρία να λάβουν σύγχρονες θεραπείες.The aim of this study was to analyze the clinical significance of Isatuximab in patients with multiple myeloma. Multiple myeloma is a plasma cell malignancy within the bone marrow that interferes with normal bone marrow function and isatuximab is a monoclonal antibody (mAb) used to treat the disease. Specifically, phase I, phase II and phase III studies are analyzed where isatuximab is studied as monotherapy, but also as a combination of therapies. Each chapter corresponds to a study analysis and includes subcategories such as isatuximab suitability, study design, study objectives, safety and efficacy evaluations of isatuximab, pharmacokinetic evaluations and statistics, just a few of which will be analyzed. extensively presenting the corresponding tables and diagrams. It is particularly important that the research effort to treat the disease is intensive and as a result of this effort new drugs have been added to treat it in recent years, but newer drugs are also in an advanced stage of development or have been approved for the treatment of certain categories of patients with myeloma. For the correct treatment of the disease and due to its peculiarities in terms of treatment and monitoring, it is recommended to be treated in specialized centers. It is also important, when a clinical protocol is available, for patients with multiple myeloma to join and receive treatment within clinical protocols, in order to have the opportunity to gain access to innovative treatments

Το μονοκλωνικό αντίσωμα elotuzumab στο μυέλωμα,απο την προκλινική δοκιμή στην έγκριση για θεραπεία

H ελοτουζουμάμπη αποτελεί την πρώτη ανοσο-θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος για υποτροπιάζουσα/ανθεκτική νόσο. Ο συνδυασμός της ελοτουζουμάμπης με βορτεζομίμπη/δεξαμεθαζόνη ή λεναλιδομίδη/δεξαμεθαζόνη στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος παρουσίασε σημαντικά οφέλη.Σε αυτήν την ανασκόπηση θα εξετάσουμε τα αποτελέσματα της θεραπείας με ελοτουζουμάμπη σε ασθενείς με πολλαπλό μυέλωμα όπως αποτυπώνονται απο τις προκλινικές δοκιμές έως τις μελέτες φάσης ΙΙΙ.Εlotuzumab rapresents the first immune-based therapy for relapsed/refractory multiple myeloma.Combination of elotuzumab with bortezomib/dexamethasone or lenalidomide / dexamethazone in the treatment of multiple myeloma showed significant benefits.In this review, we will assess the effects of elotuzumab therapy in patients with multiple myeloma from the pre-clinical trials to phase III studies

Περιγραφή της ασθένειας COVID-19 και ανασκόπηση της κλινικής έρευνας για τις φαρμακευτικές προσεγγίσεις της νόσου

Εισαγωγή: Η νέα πανδημία του SARS–CoV–2 που ξέσπασε το 2019, ενεργοποίησε την επιστημονική κοινότητα για την άμεση περιγραφή των χαρακτηριστικών του ιού και της νόσου COVID-19 που αυτή προκαλεί, καθώς και για την εύρεση των κατάλληλων εργαλείων αντιμετώπισης της. Υλικό και μέθοδος: Πραγματοποιήθηκε ανασκόπηση της βιβλιογραφίας, σε πρώτη φάση για την εύρεση πληροφοριών για την περιγραφή του ιού και της ασθένειας και σε δεύτερη για τα κλινικά δεδομένα από τις μελέτες των ουσιών που προτάθηκαν ως δυνητικές θεραπείες της νόσου. Αποτελέσματα: Πολλές κατηγορίες φαρμάκων δοκιμάσθηκαν στις κλινικές δοκιμές για τον COVID-19 και περιλάμβαναν κυρίως αντι-ιική θεραπεία και ανοσοθεραπεία ή την αντιμετώπιση της φλεγμονής. Ο αντι-ιικός παράγοντας remdesivir έδειξε όφελος στις κλινικές δοκιμές και είναι σήμερα το μόνο φάρμακο που έχει εγκριθεί από τον FDA και τον EMA . Το κορτικοστεροειδές δεξαμεθαζόνη έχει βρεθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση σε νοσοκομειακούς ασθενείς που χρειάζονται συμπληρωματικό οξυγόνο, με τη μεγαλύτερη επίδραση να παρατηρείται σε ασθενείς που χρειάζονται μηχανικό αερισμό. Οι διάφορες άλλες ουσίες που εξετάστηκαν δεν έχουν δείξει μέχρι στιγμής στατιστικώς ή κλινικώς σημαντικά αποτελέσματα in vivo. Συμπεράσματα: Η πρόκληση για την εύρεση μιας θεραπευτικής προσέγγισης για τον COVID-19 παραμένει ενεργή, καθώς η πανδημία συνεχίζεται και οι εμβολιασμοί δεν έχουν ακόμα ενεργοποιηθεί. Αν και δοκιμάστηκαν πολλές ουσίες, από διαφορετικά θεραπευτικά πεδία, μόνο το Remdesivir έλαβε έγκριση και η Δεξαμεθαζόνη επίσης χρησιμοποιείται. Η έρευνα συνεχίζεται σε παγκόσμια κλίμακα και νέα αποτελέσματα αναμένονται σύντομα. Συζήτηση: Ο σωστός καθορισμός του τελικού σημείου των κλινικών μελετών, η διαρκώς μεταβαλλόμενη φύση της ασθένειας και οι νέες γνώσεις που αποκτώνται είναι μερικές προκλήσεις που απαιτούν άμεση απόκριση και αποτελούν αντικείμενο συζήτησης.Introduction: The new pandemic of SARS–CoV–2 of 2019 activated the scientific community in order to describe the characteristics of the virus and the disease COVID- 19, as well as to find the appropriate therapeutic tools to confront with it. Methods: Literature was reviewed, in order information for the description of the virus and the disease to be found and clinical data of clinical studies of the drugs proposed as potential treatments for the disease, to be presented. Results: Many different drugs were tested in clinical trials for COVID-19 and included antiviral therapy and immunotherapy or therapy for the treatment of inflammation. The anti-viral agent remdesivir has shown benefit in clinical trials and is currently the only drug approved by both the FDA and EMA. The corticosteroid dexamethasone has been found to improve survival in hospital patients who need supplemental oxygen, with the greatest effect being seen in patients who require mechanical ventilation. Lots of other substances tested so far, have shown no statistically or clinically significant results in vivo. Conclusion: The challenge of finding a therapeutic approach for COVID-19 remains active as the pandemic continues and vaccination has not yet been activated. Although many substances have been tried from different therapeutic fields, only Remdesivir has been approved and Dexamethasone is also used. Research is ongoing worldwide and new results are expected soon. Discussion: Properly defining the end point of COVID-19 clinical trials, the ever- changing nature of the disease and the ongoing knowledge occurring are some of the challenges that require immediate response and discussion

Δοκιμασία καταστολής δεξαμεθαζόνης και ολική χοληστερόλη σε άτομα με πρόσφατη απόπειρα αυτοκτονίας. Συσχέτιση με ψυχομετρικές παραμέτρους

ΣΚΟΠΟΣ: Η παρούσα εργασία εστιάζει στη μελέτη των επιπέδων της ολικής χοληστερόλης, της πρωινής κορτιζόλης και της δραστηριότητας του άξονα υποθαλάμου-υπόφυσης-επινεφριδίων (ΥΥΕ) μέσω της δοκιμασίας καταστολής με δεξαμεθαζόνη σε άτομα με πρόσφατη απόπειρα αυτοκτονίας, καθώς και στις πιθανές συσχετίσεις των βιολογικών αυτών παραγόντων με ψυχομετρικές παραμέτρους. ΜΕΘΟΔΟΣ: Μελετήθηκαν συνολικά 157 άτομα με πρόσφατη απόπειρα αυτοκτονίας (48 άνδρες και 109 γυναίκες) ηλικίας από 18 έως 91 ετών, στους οποίους προσδιορίστηκαν τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης και κορτιζόλης, τα οποία και συγκρίθηκαν με τιμές 160 υγιών μαρτύρων (60 άνδρες και 100 γυναίκες). Σε 87 άτομα (28 άνδρες και 59 γυναίκες) έγινε η δοκιμασία καταστολής με δεξαμεθαζόνη. Χορηγήθηκαν η κλίμακα αυτοκτονικής πρόθεσης του Beck (SIS), η κλίμακα κατάθλιψης του Beck (BDI), το ερωτηματολόγιο της επιθετικότητας (AQ) και τo ερωτηματολόγιο γενικής ψυχοπαθολογίας SCL-90-R. ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ: Στους αποπειραθέντες οι τιμές της ολικής χοληστερόλης ήταν σημαντικά μικρότερες σε σύγκριση με τους μάρτυρες, εύρημα που επιβεβαιώθηκε για κάθε φύλο, αλλά και για κάθε μία διαγνωστική κατηγορία χωριστά (ψύχωση, συναισθηματική διαταραχή, ‘’άλλη διάγνωση’’). Οι τιμές της κορτιζόλης δεν παρουσίαζαν σημαντική διαφορά μεταξύ των αποπειραθέντων και των μαρτύρων. Τα αποτελέσματα της δοκιμασίας καταστολής με δεξαμεθαζόνη δεν ανέδειξαν σημαντικές διαφορές. Δεν διαπιστώθηκαν σημαντικές συσχετίσεις μεταξύ της ολικής χοληστερόλης, της κορτιζόλης και της δοκιμασίας καταστολής με δεξαμεθαζόνη με την αυτοκτονική πρόθεση, τη βαρύτητα της κατάθλιψης και την επιθετικότητα. Οι βίαιες απόπειρες χαρακτηρίζονταν από μεγαλύτερο εύρος και βαρύτητα στην ψυχοπαθολογία σε σύγκριση με τις μη βίαιες, ενώ δεν διέφεραν σημαντικά μεταξύ τους ως προς την επιθετικότητα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα παραπάνω ευρήματα υποστηρίζουν το ρόλο της ολικής χοληστερόλης ως παράγοντα κινδύνου για απόπειρα αυτοκτονίας τουλάχιστον σε άτομα με ψυχιατρική διαταραχή. Τα επίπεδα χοληστερόλης πάντως δεν συσχετίζονται με τη ψυχιατρική συμπτωματολογία. Η υπόθεση για αυξημένη δραστηριότητα του άξονα ΥΥΕ στην αυτοκτονική συμπεριφορά δεν στηρίζεται από τα αποτελέσματα της παρούσας μελέτης.BACKGROUND: The role of lipids and the function of HPA axis constitute a modern research field in the neurobiology of suicidal behavior. The present study focuses on total cholesterol levels and basic morning cortisol and as well as on the evaluation of the HPA axis through the estimation of dexamethasone suppression test (DST) in patients with recent suicide attempts. Moreover, the relationship with psychometric parameters was explored. METHOD: One hundred fifty seven patients with recent suicide attempts (48men and 109 women) in the age range of 18 to 91 were studied. Total cholesterol levels and basic morning cortizol were measured in these patients. DST was used in 87 of these patients. Psychiatric diagnoses were established according to DSM-IV-TR. All participants were evaluated using the Suicide Intent Scale (SIS), the Beck Depression Inventory (BDI), the Agression Questionnaire (AQ) and the Symptom Checklist-90-R (SCL-90-R). A control group of 160 healthy individuals (60 men and 100 women) matched by sex and age to the suicide attempters was used for the comparison of total cholesterol and cortisol levels. RESULTS: The group of suicide attempters had significantly lower total cholesterol levels compared to the group of control subjects. Both men and women had lower total cholesterol levels compared to same sex healthy controls. The difference was present in all three diagnostic groups (psychosis, affective disorder, and other diagnosis). Female, but not male attempters had significantly higher BMI values compared to healthy controls. Violent attempts were more frequent in male and in psychotic attempters. There were no differences in total cholesterol levels betw een violent and non-violent attempters. Basic cortisol levels did not differ significantly between suicide attempters and healthy controls. No differences were found in DST results between the two sexes, the three diagnostic groups and violent-non violent suicide attempts. Total cholesterol and basic morning cortisol levels did not differ significantly between suppressors and non-suppressors. The correlations between total cholesterol, basic morning cortisol, DST results and suicide intent, severity of depression or aggression were all non-significant. Violent attempters present a greater range and severity of psychopathology, and significantly higher levels of perceived distress, more severe depressive symptoms, and higher levels of obsessivity- compulsivity, anxiety and psychoticism compared with non-violent attempters. There were, though, no significant differences in the aggression rating scale score between violent and non-violent attempters. CONCLUSIONS: The results support the role of total cholesterol as a risk factor for suicide attempts at least in psychiatric patients. The hypothesis of HPA hyperactivity in suicidal behavior is not been confirmed by this study. Violent methods are associated with severe psychic dysphoria and severe depressive symptoms in combination with high levels of anxiety, obsessivity- compulsivity and psychoticism. Total cholesterol levels were not related to any specific psychiatric symptomatology and the neurobiological mechanisms that connect low cholesterol levels to auto-destructive behaviors remain unclear

Investigation of the mechanisms of action of putative glucocorticoid receptor modulators

Σημείωση έκδοσης: διατίθεται ολοκληρωμένο το υλικό όπως παραδόθηκε από το/τη δημιουργό/συγγραφέα