Combined Impact of Inflammation and Pharmacogenomic Variants on Voriconazole Trough Concentrations:A Meta-Analysis of Individual Data

Few studies have simultaneously investigated the impact of inflammation and genetic polymorphisms of cytochromes P450 2C19 and 3A4 on voriconazole trough concentrations. We aimed to define the respective impact of inflammation and genetic polymorphisms on voriconazole exposure by performing individual data meta-analyses. A systematic literature review was conducted using PubMed to identify studies focusing on voriconazole therapeutic drug monitoring with data of both inflammation (assessed by C-reactive protein level) and the pharmacogenomics of cytochromes P450. Individual patient data were collected and analyzed in a mixed-effect model. In total, 203 patients and 754 voriconazole trough concentrations from six studies were included. Voriconazole trough concentrations were independently influenced by age, dose, C-reactive protein level, and both cytochrome P450 2C19 and 3A4 genotype, considered individually or through a combined genetic score. An increase in the C-reactive protein of 10, 50, or 100 mg/L was associated with an increased voriconazole trough concentration of 6, 35, or 82%, respectively. The inhibitory effect of inflammation appeared to be less important for patients with loss-of-function polymorphisms for cytochrome P450 2C19. Voriconazole exposure is influenced by age, inflammatory status, and the genotypes of both cytochromes P450 2C19 and 3A4, suggesting that all these determinants need to be considered in approaches of personalization of voriconazole treatment

Recherche d'inhibiteurs chimiques de la tubuline carboxypeptidase par criblage automatisé de collections de molécules chimiques

LYON1-BU Santé (693882101) / SudocSudocFranceF

Interactions avec télaprévir ou bocéprévir chez des patients greffés hépatiques : à propos de 4 cas cliniques

Le bocéprévir et le télaprévir sont deux antiviraux à action directe indiqués, en association avec la bithérapie, dans le traitement de l’hépatite C chronique due au virus de l’hépatite C (VHC) de génotype 1. Les patients greffés traités par anticalcineurines (tacrolimus et ciclosporine) sont confrontés à des risques d’interactions majeures. En effet, ces antiviraux sont de forts inhibiteurs des cytochromes 3A4/A5, responsables du métabolisme de la ciclosporine et du tacrolimus. La littérature atteste de la dangerosité de cette interaction. Nous rapportons quatre cas cliniques illustrant les adaptations posologiques nécessaires chez des patients greffés hépatiques et traités par télaprévir ou bocéprévir. Afin de garantir l’efficacité immunosuppressive, une prise en charge pluridisciplinaire et une surveillance étroite de l’interaction entre immunosuppresseur et inhibiteur de protéase ont été nécessaires

Traitement par erlotinib après une toxicité hépatique induite par le géfitinib : revue de la littérature à propos d’une observation

Le géfitinib et l’erlotinib sont des inhibiteurs de la tyrosine kinase du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR-TK). Ils sont indiqués chez les adultes dans le traitement du cancer bronchique non à petites cellules localement avancé ou métastatique avec mutations activatrices de l’EGFR-TK. Nous rapportons le cas d’une hépatotoxicité cytolytique survenue chez un patient traité par géfitinib ayant présenté une récidive lors de la réintroduction de la molécule. Un relais par erlotinib a été initié par la suite et n’a pas entraîné la réapparition d’une toxicité hépatique. À partir de cette observation et d’une revue de la littérature, des arguments ont été avancés pour proposer l’erlotinib comme une option efficace et bien tolérée chez les patients chez qui le géfitinib a été stoppé du fait de la survenue d’une hépatotoxicité sévère

Suivi thérapeutique pharmacologique des 6-thioguanine nucléotides dans les maladies inflammatoires cryptogéniques de l’intestin : intérêt et limites

L’azathioprine, la 6-mercaptopurine et la 6-thioguanine sont utilisées pour leur activité immunosuppressive dans la prévention des rejets d’organes transplantés, les traitements des maladies auto-immunes et inflammatoires digestives ainsi que pour leurs propriétés anti-nucléotidiques dans le traitement des leucémies aiguës. Leur métabolisme est soumis au polymorphisme génétique de la thiopurine-méthyl-transférase, enzyme qui convertit ces molécules en 6-thioguanine-nucléotides (6-TGN), métabolites actifs. Chez les patients traités par ces molécules dans le cadre d’une maladie inflammatoire cryptogénique de l’intestin, il n’y a pas de consensus sur les valeurs de 6-TGN à atteindre. Un suivi thérapeutique pharmacologique est toutefois proposé dans 4 situations : évaluation de l’observance au traitement, bilan d’échec thérapeutique, suivi des sujets présentant une déficience en thiopurine-méthyl-transférase, co-administration de traitements modifiant l’activité de la thiopurine-méthyl-transférase. La revue des données de la littérature confirme que des concentrations élevées de 6-thioguanine-nucléotides et de leurs dérivés méthylés augmentent considérablement le risque de myélotoxicité, auquel s’ajouterait un risque d’hépatotoxicité pour les dérivés méthylés. Ces deux complications peuvent être largement évitées par un génotypage/phénotypage préalable de la thiopurine-méthyl-transférase et une adaptation de la posologie, d’emblée optimisée selon les résultats

Miniaturization and Validation of a Sensitive Multiparametric Cell-Based Assay for the Concomitant Detection of Microtubule-Destabilizing and Microtubule-Stabilizing Agents

International audienceThe authors describe a cell-based assay for anti-microtubule compounds suitable for automation. This assay allows the identification, in a single screening campaign, of both microtubule-destabilizing and microtubule-stabilizing agents. Its rationale is based on the substrate properties of the tubulin-modifying enzymes involved in the tubulin tyrosination cycle. This cycle involves the removal of the C-terminal tyrosine of the tubulin alpha-subunit by an ill-defined tubulin carboxypeptidase and its readdition by tubulin tyrosine ligase. Because of the substrate properties of these enzymes, dynamic microtubules, sensitive to depolymerizing drugs, are composed of tyrosinated tubulin, whereas non-dynamic, stabilized microtubules are composed of detyrosinated tubulin. Thus depolymerization or stabilization of the microtubule network can easily be detected with double-immunofluorescence staining using antibodies specific to tyrosinated and detyrosinated tubulin. The authors have scaled this assay to the 96-well plate format and adapted its process for an automated handling, including a readout using a microplate reader. They describe the different steps of this adaptation. This assay was validated using known compounds. This new cell-based assay represents an alternative to both global cytotoxicity assays and in vitro tubulin assembly assays commonly used for the detection of microtubule poisons

Variability of Tacrolimus Trough Concentration in Liver Transplant Patients: Which Role of Inflammation?

Tacrolimus presents high intra and inter-individual variability in its blood trough concentration (Cmin). Knowledge of the factors that are involved in tacrolimus Cmin variability is thus clinically important to prevent or limit it. Inflammation can affect the pharmacokinetic properties of drugs. We evaluated the contribution of acute inflammation in the pharmacokinetic variability of tacrolimus blood Cmin in a large cohort of liver transplant patients. Demographic, biological, and clinical data from 248 liver transplant patients treated with tacrolimus from January 2010 to December 2016 were retrospectively collected from medical records. In total, 1573 Cmin/dose and concomitant C-reactive protein (CRP) measurements were analysed. In multivariate analysis, the log Cmin/dose of tacrolimus was significantly and positively associated with the hematocrit, ALAT, and CRP concentrations. CRP concentrations were higher (p = 0.003) for patients with tacrolimus overexposure (i.e., tacrolimus Cmin > 15 µg/L) (median CRP (10th–90th percentiles): 27 mg/L (3–149 mg/L), n = 91) than they were for patients with a tacrolimus Cmin ≤ 15 µg/L (13 mg/mL (3–95 mg/L), n = 1482)). CRP in the fourth quartile (49 to 334 mg/L) was associated with a 2.6-fold increased risk of tacrolimus Cmin overexposure. Our study provides evidence that inflammation contributes to tacrolimus Cmin variability and suggests that inflammation should be considered for the correct interpretation of tacrolimus blood concentration

Variability of Tacrolimus Trough Concentration in Liver Transplant Patients: Which Role of Inflammation?

Tacrolimus presents high intra and inter-individual variability in its blood trough concentration (Cmin). Knowledge of the factors that are involved in tacrolimus Cmin variability is thus clinically important to prevent or limit it. Inflammation can affect the pharmacokinetic properties of drugs. We evaluated the contribution of acute inflammation in the pharmacokinetic variability of tacrolimus blood Cmin in a large cohort of liver transplant patients. Demographic, biological, and clinical data from 248 liver transplant patients treated with tacrolimus from January 2010 to December 2016 were retrospectively collected from medical records. In total, 1573 Cmin/dose and concomitant C-reactive protein (CRP) measurements were analysed. In multivariate analysis, the log Cmin/dose of tacrolimus was significantly and positively associated with the hematocrit, ALAT, and CRP concentrations. CRP concentrations were higher (p = 0.003) for patients with tacrolimus overexposure (i.e., tacrolimus Cmin > 15 µg/L) (median CRP (10th–90th percentiles): 27 mg/L (3–149 mg/L), n = 91) than they were for patients with a tacrolimus Cmin ≤ 15 µg/L (13 mg/mL (3–95 mg/L), n = 1482)). CRP in the fourth quartile (49 to 334 mg/L) was associated with a 2.6-fold increased risk of tacrolimus Cmin overexposure. Our study provides evidence that inflammation contributes to tacrolimus Cmin variability and suggests that inflammation should be considered for the correct interpretation of tacrolimus blood concentration

Lethal cerebral hemorrhage after ticagrelor intoxication: a specific antidote is urgently needed

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