Nadroparin in the prophylaxis and treatment of thromboembolic complications in cancer patients

Thromboembolic events are the most frequent complications and second leading cause of death among cancer patients. The most common forms include deep venous thrombosis of lower extremities and pulmonary embolism. The risk of thrombosis is correlated with underlying, patient’s clinical characteristic, functions of coagulation system as well as anticancer treatment. There is a well-established evidence for using of antithrombotic prophylaxis in cancer patients undergoing surgery and hospitalised due to different causes. There are some scores, based on laboratory and clinical factors, that facilitate qualification to the prophylaxis (e.g. Caprini score, Padua Prediction Score). The role of low-molecular-weight heparins (LMWH) in prophylaxis of thrombosis in cancer patients was established based on the results of many randomised clinical trials. Currently, the use this group of drugs — both in the treatment and in prophylaxis of venous thromboembolism (VTE) — is a part of standard of care. Nadroparin is one of the LMWHs with well-documented efficacy and safety in cancer patients

Hippocampal sparing in brain radiotherapy

Radiotherapy is one of the principal methods for treating brain cancer. Over recent years, a decline in patient quality of life has increasingly been observed in those undergoing brain irradiation, where hippocampal-dependent cognitive function has become impaired. The hippocampus is a paired structure of the limbic system situated in the medial temporal lobes of the telencephalon. Preliminary findings suggest that irradiation damaged neural stem cells in the hippocampus undergo apoptosis, resulting in deteriorating cognitive function. Despite the technical aspects for affording hippocampal avoidance during irradiation, much controversy still surrounds the techniques that shield the hippocampus without reducing the benefits of the intended radiotherapy for a given clinical condition. Furthermore, a tolerated radiation dose sufficient for preserving neural stem cell function has not been yet established. Delivering a method for an unequivocal assessment of cognitive function, post-irradiation, is also fraught with difficulty. Hitherto, only subjective psychological testing have been applied such as MMSE, HVLT or AVLT methods. Objective methods for optimally determining radiation-induced injury to the hippocampal region are still being investigated.

Pathophysiological basis of combination of radiotherapy and therapy directed to EGFR inhibition

Radiotherapy plays an import ant role in the treatment of cancer patients. Frequently failure of the treatment (locoregional progression) is observed. Overactivity of EGFR-depentent intracellular signaling contributes to tumor progression and radioresistance. Therapeutic strategies aimed at inhibition EGFR activity are an attractive perspective in terms of increasing radiosensitivity of neoplastic cells. Numerous experimental studies allowed for identification of several mechanisms underlying local tumor control after combinainterfetion of radiotherapy and therapy directed to EGFR inhibition, including: direct kill of cancer stem cells by EGFR inhibitors, cellular radiosensitization through modified signal transduction, inhibition of radiation induced-DNA damage repair, reduced repopulation or improved reoxygenation of tumor cells during fractionated radiotherapy. Clinical effects of the combined treatment are heterogeneous and depend among others on histopathological type of cancer, type of administered EGFR inhibitor, its dosage, and treatment sequence. To date, mechanism underlying these variations are not well understood. Predictive factors of such combined treatment are scant. Additional studies aimed at better understanding of efficacy and mechanisms of activity of radiotherapy combined with EGFR inhibitors with local control as an endpoint are warranted. Potential toxicity towards normal tissues of such treatment should be also assessed. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 5: 255–263Radioterapia odgrywa ważną rolę w leczeniu chorych na nowotwory. Niejednokrotnie jednak obserwuje się niepowodzenia leczenia pod postacią progresji miejscowej i/lub regionalnej. Nadmierna aktywność szlaku przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego zależnego od funkcji receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR) przyspiesza progresję nowotworu i przyczynia się do oporności na działanie promieniowania jonizującego. Strategie terapeutyczne polegające na interferowaniu z funkcją EGFR stanowią atrakcyjną perspektywę w kontekście zwiększenia wrażliwości komórek nowotworowych na cytotoksyczne działanie promieniowania jonizującego. W licznych badaniach eksperymentalnych zidentyfikowano różne mechanizmy leżące u podstaw poprawy miejscowej kontroli nowotworu po zastosowaniu radioterapii w skojarzeniu z terapią anty-EGFR, między innymi bezpośredni efekt toksyczny inhibitorów EGFR w stosunku do nowotworowych komórek macierzystych, efekt radiouczulający poprzez zmodyfikowanie przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego, zahamowanie naprawy uszkodzeń DNA wywołanych działaniem energii jonizującej, zmniejszenie repopulacji komórek nowotworowych czy poprawę ich utlenowania pod wpływem radioterapii frakcjonowanej. Efekty kliniczne kojarzenia radioterapii i leczenia interferującego z aktywnością EGFR są zróżnicowane w zależności między innymi od typu histopatologicznego nowotworu, rodzaju zastosowanego leku, jego dawki oraz sekwencji leczenia. Dotychczas w pełni nie poznano mechanizmów tych odrębności. Brakuje też czynników predykcyjnych odpowiedzi na wymienione leczenie. Istnieje potrzeba przeprowadzenia dalszych badań nad skutecznością tej terapii skojarzonej, w których punktem końcowych byłaby miejscowa kontrola nowotworu. Ponadto ważne jest pełne poznanie mechanizmów interferowania obu metod leczenia oraz potencjalnej toksyczności tej terapii w stosunku do prawidłowych tkanek. Onkol. Prak. Klin. 2010; 6, 5: 255–26

Methods of anatomical and metabolic imaging in head and neck region tumors

The incidence of head and neck cancer (HNC) ranges from 5.5% to 6.2% of general cancer incidence in Poland as well as in other European countries and in the US. Precise evaluation of the clinical stage in this group of patients allows for personalized treatment, inter alia, to choose proper surgery technique, to plan and verify radiation therapy. It is a result of availability of wide spectrum of imaging methods currently used in oncology. These methods are also used in the suitable assessment of antineoplastic therapy effects, which gives the chance of early detection of cancer progression. Methods of imaging diagnostics — anatomical and metabolic — differ in terms of sensitivity, specificity and diagnostic accuracy. Each of them has advantages and disadvantages in imaging of HNC, hence, choice of treatment method should not be made based on single imaging modality. Increasingly, information obtained from alternative imaging studies support optimal decision in everyday clinical practice. This review describes clinical usefulness of currently available morphological and metabolic imaging methods in HNC patients, with particular emphasis on innovative technologies, like PET/MR hybrid

Targeted therapy of colorectal cancer patients

Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów u ludzi. Wdrożenie w ostatnim czasie leków ukierunkowanych na cele molekularne przyczyniło się do poprawy wyników leczenia chorych na ten nowotwór. Dotychczas najczęściej testuje się preparaty interferujące z procesem angiogenezy i aktywnością receptora czynnika wzrostu naskórka (EGFR). W pracy omówiono podstawy biologiczne i wyniki badań klinicznych nad skutecznością przeciwciał monoklonalnych przeciwko najważniejszemu czynnikowi proangiogennemu - VEGF, jak też przeciwko EGFR. Stosuje się je w leczeniu chorych na raka jelita grubego w IV stadium choroby nowotworowej. Zwrócono również uwagę na inne możliwości hamowania angiogenezy (m.in. interferowanie z aktywnością receptora dla VEGF), jak też na zasadność i skuteczność kojarzenia różnych form leczenia celowanego (np. ukierunkowanego na VEGF i EGFR) oraz połączenia leczenia celowanego z konwencjonalną chemioterapią i radioterapią. Omówiono także aktualne kierunki badań nad zastosowaniem tego nowatorskiego sposobu postępowania u chorych na raka jelita grubego, zarówno w leczeniu neoadiuwantowym i uzupełniającym, jak też u pacjentów, u których doszło do uogólnienia procesu nowotworowego.Colorectal cancer is one of the most frequently diagnosed malignant neoplasms in humans. Recently, introduction of targeted therapy resulted in improved results of the treatment in the group of cancer patients. To date, agents interfering with angiogenesis and with the activity of epidermal growth factor receptor (EGFR) are the most often tested in clinical trials. In the article biological basis of such therapy and results of clinical trials on the efficacy of monoclonal antibodies (mAbs) directed to the most important proangiogenic factor - VEGF and mAbs against EGFR are summarized. As for now, the mAbs are already approved for the treatment of advanced colorectal cancer patients. Other options of new vessel formation inhibition (eg. interfering with activity of VEGF receptor), a rationale for and efficacy of various forms of targeted therapy combination (eg. inhibiting of both VEGF and EGFR activity) as well as combination of targeted treatment with cytotoxic therapy and/or radiation therapy are also discussed. Ongoing clinical trials on the novel forms of treatment of colorectal cancer patients in adjuvant and palliative settings are presented in the article

Rationales for combining antiangiogenic treatment and radiotherapy

Terapia antyangiogenna jest jednym z głównych obszarów zainteresowań współczesnej onkologii. Skojarzenie konwencjonalnej, czyli cytotoksycznej chemioterapii, z nową generacją leków interferujących z procesem tworzenia nowych naczyń krwionośnych w obrębie guza nowotworowego poprawia wyniki leczenia części chorych na nowotwory. Radioterapię stosuje się w leczeniu ponad połowy pacjentów cierpiących z powodu choroby nowotworowej. U chorych poddanych radioterapii z założeniem radykalnym istotnym problem klinicznym jest pojawienie się radiooporności, ponieważ prowadzi ona do braku kontroli miejscowej i regionalnej nowotworu. W warunkach eksperymentalnych skojarzenie radioterapii z lekami antyangiogennymi, które ukierunkowane są na proliferujące i migrujące komórki śródbłonka naczyń krwionośnych, prowadzi do zwiększonej wrażliwości tych komórek na działanie energii jonizującej. Ponadto, paradoksalnie, zastosowanie leków antyangiogennych może prowadzić do zwiększenia utlenowania komórek nowotworowych, co bezpośrednio przekłada się na zwiększenie radiowrażliwości nowotworu i poprawę wyników leczenia chorych. Jednak należy pamiętać, że dołączenie leczenia antyangiogennego do radioterapii może doprowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia powikłań popromiennych. W pracy omówiono podstawy patofizjologiczne skojarzenia obu powyższych metod i przesłanki przemawiające za celowością podjęcia prób klinicznych nad skutecznością i bezpieczeństwem takiego sposobu postępowania przeciwnowotworowego.Antiangiogenic treatment is among the most intensively studied fields in oncology. To date, cytotoxic chemotherapy in combination with therapy based on interfering with new vessel formation within the tumor was documented to improve survival in a subset of cancer patients. Over 50% patients suffering from cancer undergo radiation therapy. In patients receiving definite radiotherapy radioresistance is a great obstacle, since it prevents loco-regional tumor control. In experimental studies the combination of radiation therapy with agents which are directed to proliferating and migrating endothelial cells results in an increased radiosensitivity of the cells to ionizing radiation. Furthermore, paradoxically, antiangiogenic therapy administration may lead to improved oxygenation of cancer cells, which directly contributes to increased cancer radiosensitivity and improved treatment results of cancer patients. However, it should be emphasized that combination of antiangiogenic treatment with radiation therapy may increase the risk of radiation sequels.Pathophisiological rationales for combining of the two mentioned above methods in the therapy of cancer patients as well for introducing such treatment strategy into clinical trials were discussed

Cabozantinib in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma patients

Hepatocellular carcinoma (HCC) is the sixth most frequently diagnosed malignancy in the world, with the number of cases steadily increasing. Currently, around 850,000 new cases are diagnosed annually. In the majority of patients, HCC is diagnosed at an advanced stage mainly due to the lack of early symptoms. Risk factors for HCC are well known. HCC usually develops in cirrhotic liver; the exception is a form of fibrolamellar carcinoma arising in healthy liver. Hepatocarcinogenesis is a multistage process in which many pathways of intracellular signal transduction are disturbed, which leads to various biological characteristics of the disease. During foetal life, liver cells produce multiple factors, e.g. epidermal growth factor (EGF), vascular endothelial growth factor (VEGF), or platelet-derived growth factor (PDGF), which play a significant role in organogenesis. In adults, the production of many of the factors decreases or does not exist. As a result of organ damage (e.g. after injury), hepatocytes start the synthesis again, but only temporarily. In a chronically damaged liver, a dysregulation of the production of these factors takes place, it is continuous and leads to hepatocarcinogenesis. Understanding the HCC pathogenesis has allowed the synthesis of compounds that can directly interfere with the molecular pathways associated with the growth and progression of tumours. Cabozantinib (an oral tyrosine kinase inhibitor) targets VEGF, MET, and AXL receptors. It may be an option in patients with HCC with disease progression after one or two lines of systemic treatment (e.g. after sorafenib therapy). The use of cabozantinib in the treatment of patients with advanced HCC was evaluated in a prospective phase III study, which demonstrated prolongation of overall survival (OS) and progression-free survival (PFS) compared to patients receiving placebo. Based on the results of the study, the use of cabozantinib provides an opportunity to further improve treatment outcomes in patients with advanced HCC.Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest szóstym co do częstości występowania nowotworem złośliwym na świecie, przy czym liczba zachorowań stale wzrasta i obecnie wynosi około 850 000 rocznie. U większości chorych nowotwór rozpoznaje się w zaawansowanym stadium, co wynika m.in. z braku wczesnych objawów tej choroby. W przeciwieństwie do innych nowotworów złośliwych u ludzi, czynniki ryzyka zachorowania na HCC są dobrze poznane. U większości chorych nowotwór rozwija się w wątrobie marskiej, wyjątek stanowi postać włóknisto - blaszkowata pojawiająca się w zdrowej wątrobie. Hepatokarcynogeneza jest złożonym, wieloetapowym procesem, w którym dochodzi do zaburzeń wielu szlaków przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego, co prowadzi w konsekwencji do zróżnicowanego obrazu biologicznego choroby. W czasie życia płodowego komórki wątrobowe produkują wiele czynników (EGF, IGF, VEGF, PDGF), które odgrywają znaczącą rolę w organogenezie. U dorosłego produkcja wielu z nich się zmniejsza lub nie istnieje. W wyniku uszkodzenia narządu, np. po urazie, hepatocyty podejmują ich syntezę. W przewlekle uszkodzonej wątrobie dochodzi do rozregulowania stałej produkcji tych czynników, co w konsekwencji prowadzi do hepatokarcenogenezy. Zrozumienie patogenezy HCC umożliwiło stworzenie leków, które mogą ingerować bezpośrednio w szlaki molekularne związane ze wzrostem i progresją choroby nowotworowej. Lekiem o udowodnionej skuteczności jest kabozantynib - doustny inhibitor kinazy tyrozynowej, który jest ukierunkowany na receptory VEGF, MET i AXL. Może on być rozważany u chorych na HCC z progresją choroby, po jednej lub dwóch liniach leczenia systemowego, np. po terapii sorafenibem. Stosowanie kabozantynibu w leczeniu chorych na zaawansowanego HCC poddano ocenie w prospektywnym badaniu klinicznym III fazy, w którym stwierdzono wydłużenie czasu całkowitego przeżycia i czasu przeżycia wolnego od progresji choroby w porównaniu do chorych otrzymujących placebo. W świetle powyższego badania klinicznego zastosowanie kabozantynibu stanowi szansę na dalszą poprawę wyników leczenia chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego

Powikłania hematologiczne u chorych na raka płuca

Rak płuca jest najczęstszym nowotworem złośliwym pod względem zachorowalności i umieralności w Polsce. Stanowi przyczynę zgonu większej liczby chorych na nowotwory złośliwe niż łącznie rak piersi, jelita grubego i gruczołu krokowego. Mimo że w ostatnich latach w terapii raka płuca osiągnięto istotny postęp, wyniki leczenia wciąż pozostają w dużym stopniu niezadowalające — wskaźnik przeżycia 5-letniego wynosi bowiem jedynie 6–8%. Leczenie raka płuca z zastosowaniem radioterapii, chemioterapii, a zwłaszcza chemioradioterapii wiąże się z wysokim ryzykiem powikłań. Wśród nich szczególne miejsce zajmują powikłania hematologiczne, które mogą dotyczyć układu czerwonokrwinkowego, białokrwinkowego lub układu hemostazy. W niektórych przypadkach ich pojawienie się może o wiele miesięcy wyprzedzać rozpoznanie nowotworu. Wystąpienie powikłań hematologicznych jest czynnikiem ograniczającym stosowanie chemioterapii i radioterapii w określonym rytmie czasowym i odpowiedniej dawce, może także niekorzystnie wpływać na stan sprawności i jakość życia chorych oraz na wyniki leczenia. Wydaje się, iż wnikliwe rozważenie możliwości wystąpienia działań niepożądanych i potencjalnych korzyści, jakie chory może odnieść z leczenia, ma w terapii raka płuca szczególne znaczenie. Dlatego leczenie wspomagające, choć jest przedmiotem wielu kontrowersji, stanowi ważny element terapii raka płuca.Lung cancer remains the leading cause of cancer death in Poland, resulting in more deaths than the next three most common cancers combined (colon cancer, breast cancer and prostate cancer). Unfortunately, despite significant progress in cancer therapy in recent years, the expected 5-year survival rate for all patients in whom lung cancer is diagnosed ranges from 6–8%. The chemotherapy, radiotherapy and, particularly, chemo-radiotherapy protocols applied to patients with lung cancer are associated with severe toxicity, including haematological complications. These may affect leukocytes, red blood cells and platelets as well as the haemostatic system. In some cases they may be the first clinical manifestation of the disease, preceding the diagnosis of cancer by several months. The occurrence of haematological complications poses restrictions on the administration of chemotherapy and/or radiotherapy within a given time frame and at a specified dose. In addition this can adversely affect performance status and quality of life as well as the survival of lung cancer patients. Careful assessment of the risk of toxicity and of the potential benefits of therapy is vitally important in the treatment of lung cancer patients. Thus, supportive treatment constitutes an important element of lung cancer therapy

Podstawy terapii antyangiogennej u chorych na nowotwory

New vessel formation facilitates local tumor progression and distant metastases formation. Angiogenesis is a very complex process, which demands well-coordinated activity of various factors during consecutive steps. The balance between pro- and antiangiogenic factors shifted towards the former ones is a prerequisite for the initiation of angiogenesis. VEGF is the most important factor contributing to the new vessel formation. Its biological activity depends on the presence and activity of different receptors, eg. VEGFR-2, VEGFR-1, neuropilin 1, Tie2 receptor system, ephrin system, etc. In experimental models blocking VEGF activity results in diminished interstitial pressure and improved cytotoxic drugs tissue penetration. In clinical settings, interfering with VEGF activity allowed for improved treatment outcomes in cancer patients. However, despite promising results, many questions remain opened, eg. the optimal selection of cancer patients for such a treatment, the way of therapy monitoring as well as the length of antiangiogenic treatment.Powstanie nowych naczyń krwionośnych w nowotworze umożliwia jego progresję miejscową i powstawanie przerzutów odległych. Angiogeneza jest niezwykle złożonym procesem, który wymaga skoordynowanej aktywności różnych czynników na poszczególnych jej etapach. Za pobudzenie angiogenezy odpowiada zaburzenie równowagi pomiędzy czynnikami stymulującymi i hamującymi ten proces na korzyść tych pierwszych. Najważniejszym czynnikiem wpływającym na tworzenie nowych naczyń krwionośnych jest czynnik wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF). Aktywność angiogenna zależy od obecności i działania różnych receptorów i ich ligandów, między innymi VEGFR-2, VEGFR-1, neuropiliny 1, receptora Tie2, receptorów efryn. W badaniach doświadczalnych zahamowanie aktywności VEGF doprowadza do zmniejszenia ciśnienia śródtkankowego i poprawy penetracji cytostatyków do tkanek. W warunkach klinicznych zastosowanie strategii mających na celu interferowanie z aktywnością VEGF pozwoliło na poprawę wyników leczenia chorych na nowotwory. Pomimo zachęcających wyników terapii z wykorzystaniem leków antyangiogennych wciąż wiele pytań dotyczących tego sposobu postępowania pozostaje bez odpowiedzi, między innymi selekcja chorych do takiego leczenia, sposób monitorowania terapii czy czas trwania terapii antyangiogennej