Nanotransportadores de agentes terapéuticos para tratamiento de cáncer colorrectal: diseño racional de nanopartículas para la encapsulación, transporte y liberación de fármacos

55 p.El cáncer colorrectal (CCR), se ubica como el segundo tipo de cáncer más frecuente en mujeres y el tercero en hombres. Actualmente, el tratamiento de esta afección se enfoca en el uso de gentes citotóxicos que inhiben la proliferación de células cancerígenas; sin embargo, su acción también afecta a las células sanas debido a su baja especificidad. En los últimos años, se han descrito diversos tratamientos basados en sistemas de administración de fármacos mediante nanopartículas poliméricas, debido a su alta biocompatibilidad, su adecuada utilidad para la encapsulación de fármacos tanto hidrófobos como hidrofílicos y debido a que se encuentran aprobado por la Food and Drug Administration (FDA). Por otra parte, se ha descrito que la adición de polietilenglicol (PEG) otorga una mejora en la capacidad de transporte de fármacos. A la fecha, no existe amplia evidencia científica que estudie los procesos de liberación de agentes quimioterapéuticos, considerando características conformacionales y químicas de nanotransportadores poliméricos, desde el punto de vista de la química computacional. En el presente proyecto estudiamos mediante técnicas avanzadas de dinámica molecular, modelado computacional y cálculos de fuerza, los factores que afectan el proceso de liberación de fármacos a través de sistemas nanopoliméricos PLA/PLGA: DSPE-PEG2000 conjugados con terminales COO-, NH2 y OCH3. Logrando así, comprender que la naturaleza del núcleo de las nanosuperficies jugaría un papel fundamental en la liberación de los fármacos de estudio, donde en nanopartículas con centro basado en PLGA se presentaría una mayor afinidad por las drogas en comparación a sistemas con núcleo basado en PLA. Por otra parte, se encontraron indicios de que la agregación de terminales NH2 y OCH3 generarían sistemas más compactos en comparación a los que presentan COO-, lo que podría incidir en la cinética de liberación. El entendimiento de los factores estructurales y energéticos que dominan la interacción y liberación de fármacos anticancerígenos desde nanotransportadores, proporciona información que permite mejorar el diseño racional de nanopartículas poliméricas inteligentes en el transporte y liberación de fármacos contra el cáncer colorrectal. // ABSTRACT: Colorectal cancer (CRC) is the second most frequent type of cancer in women and the third in men. Currently, the treatment of this condition is focused on the use of cytotoxic agents that inhibit the proliferation of cancer cells. However, at the same time, they induce cell death in healthy tissue due to their lack of specificity. In recent years, several treatments based on drug delivery systems using polymeric nanoparticles have been described, due to their high biocompatibility, their usefulness for the encapsulation of hydrophobic and hydrophilic drugs, and because they are approved by the Food and Drug Administration (FDA). On the other hand, it has been described that the addition of polyethylene glicol (PEG) improves drug transport capacity. To date, not many works analyze the reléase processes of chemotherapeutic agents, considering conformational and chemical characteristics of polymeric nanotransporters, from the point of view of computational chemistry. Therefore, in the present project, we studied employing advanced molecular dynamics techniques, computational modeling, and force calculations, the factors that affect the drug release process through PLA/PLGA: DSPE-PEG2000 nano-polymeric systems conjugated with COO-, NH2, and OCH3 terminals. Thus, understanding that the nature of the core of the nanosurfaces would play a fundamental role in the release of the drugs under study, where nanoparticles with PLGA-based core would present a higher affinity for drugs compared to systems with PLA-based core. On the other hand, there were indications that the aggregation of NH2 and OCH3 terminals would generate more compact systems compared to those with COO-, which could affect the release kinetics. The understanding of the structural and energetic factors that dominate the interaction and release of anticancer drugs from nanocarriers provides information to improve the rational design of Smart polymeric nanoparticles in the transport and release of drugs against colorectal cancer

Diseño computacional de nanopartículas poliméricas para liberación controlada de fármacos que impiden la proliferación tumoral

60 p.El cáncer es una enfermedad mortal que ha estado presente a lo largo de la historia de la humanidad, así el cáncer, aun sin una solución concreta, ha impulsado el desarrollo de distintos tratamientos para combatirla. La quimioterapia es uno de los mayores y más eficaces focos para abordar e intentar curar este padecimiento, terapia que muchas veces producto de los fármacos utilizados conlleva efectos secundarios que afectan la salud de los pacientes. Es gracias a la exploración de nuevas tecnologías tanto a nivel computacional como experimental que se busca disminuir los efectos colaterales de dichos fármacos en conjunto con aumentar su efectividad. En la actualidad, la nanomedicina mediante el uso de nanotransportadores poliméricos, ha generado un gran impulso en proponer alternativas eficientes y efectivas frente a los efectos secundarios generados por la quimioterapia. En el presente trabajo de tesis estudiamos el uso nanopartículas poliméricas con PLA y PLGA y su interacción con distintos fármacos de acción supresora de tejido tumoral. Por medio de técnicas de dinámica molecular sumado al uso con campos de fuerza reactivo, en combinación con la metodología steered molecular dynamics, se exploró el comportamiento de distintas formulaciones de nanotransportadores basados en PLA/PLGA encapsulando drogas anticancerígenas, a fin de generar conocimiento crucial para el posterior diseño a nivel experimental proyectando un impacto directo en potenciar tratamientos más eficaces y menos dañinos para los pacientes afectados por cáncer colorrectal. Así logramos proponer que a nivel in-silico, PLGA por sobre PLA permite una liberación más prolongada en el tiempo de las moléculas menos hidrofóbicas. Además, se empleó el polímero polietilenglicol (PEG) para proteger la nanopartícula basada en PLA/PLGA, esto ya que por su naturaleza hidrofóbica no es posible incorporarla en ambientes acuosos. Las estructuras de fármaco:PLA/PLGA:PEG mostraron un cambio conformacional considerable, expandiendo su volumen luego de encontrarse en ambiente acuoso, lo cual propicio que el ingreso de moléculas de agua al interior del core de PLA/PLGA gatillaran la liberacion de la droga contenida por el nanotransportador. Es así, que se espera que el conocimiento generado ayude a avanzar en mejorar los tratamientos ya existentes y de la misma manera, la calidad de vida de los afectados por esta enfermedad. // ABSTRACT: Cancer is a deadly disease that has been present throughout the history of humanity. Thus, even without a concrete solution, cancer has prompted the development of different treatments to combat it. Chemotherapy is one of the most significant and most effective focuses to address and try to cure this condition, a therapy that many times, as a result of the drugs used, carries side effects that affect patients' health. Thanks to the exploration of new technologies both at the computational and experimental levels, the aim is to reduce the collateral effects of these drugs and increase their effectiveness. At present, nanomedicine, through the use of polymeric nanocarriers, has generated a great impulse in proposing efficient and effective alternatives to the side effects generated by chemotherapy. In the present thesis work, we study the use of polymeric nanoparticles with PLA and PLGA and their interaction with different drugs with suppressive action on tumor tissue. Employing molecular dynamics techniques added to the use of reactive force fields, in combination with the steered molecular dynamics methodology, the behavior of different formulations of nanocarriers based on PLA/PLGA encapsulating anti-cancer drugs was explored in order to generate crucial knowledge for the subsequent design at an experimental level projecting a direct impact on promoting more effective and less harmful treatments for patients affected by colorectal cancer. Thus, we were able to propose that at the in-silico level, PLGA over PLA allows a more prolonged release in time of the charged molecules. In addition, the polymer polyethylene glycol (PEG) was used to protect the nanoparticle-based on PLA/PLGA, since due to its hydrophobic nature, it is not possible to incorporate it in aqueous environments. The structures of the drug:PLA/PLGA:PEG showed a considerable conformational change, expanding their volume after being in an aqueous environment, which propitiated that the entry of water molecules into the core of PLA/PLGA would trigger the release of the drug contained by the nanocarrier. Thus, it is expected that the knowledge generated will help improve existing treatments and, in the same way, the quality of life of those affected by this disease