Relevancia de la autofagia en la toxicidad de los antiinflamatorios no esteroideos sobre el epitelio digestivo

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) constituyen uno de los grupos de medicamentos más consumidos en el mundo por sus acciones antiinflamatoria, analgésica y antipirética, y, en consecuencia, sus reacciones adversas tienen una gran repercusión en la población. Su mecanismo de acción consiste en la inhibición de las enzimas ciclooxigenasas y el consecuente descenso en los niveles de prostanoides. Si la implicación de estos mediadores en la inflamación, el dolor y la fiebre justifica las acciones farmacológicas, su rol en funciones fisiológicas explica su perfil de efectos secundarios. Entre sus reacciones adversas merecen una mención especial las que ocurren a nivel gastrointestinal, ya que la síntesis de prostaglandinas juega un papel fundamental en el mantenimiento de la barrera mucosa y la integridad del epitelio gástrico. Por otro lado, también se ha visto que los AINE presentan cierto efecto antitumoral a nivel gastrointestinal, y aunque no exista todavía un mecanismo claro que lo explique, se han probado como coadyuvantes en tratamientos antineoplásicos. En ambos efectos, la toxicidad digestiva y la prometedora acción antitumoral, podría jugar un papel la modulación de un mecanismo celular de supervivencia: la autofagia. La autofagia es un mecanismo esencial de degradación lisosomal que ayuda a mantener la homeostasis citoplasmática eliminando orgánulos dañados y agregados proteicos y reciclando los nutrientes resultantes de esta degradación. Este proceso se activa en respuesta a la carencia de nutrientes o energía y a situaciones de estrés con el fin de favorecer la supervivencia celular. Su importancia es tal que se ha visto involucrado en el desarrollo de muchas enfermedades, como cáncer, enfermedades neurogenerativas, metabólicas, infecciosas, etc., y es por ello que existe un gran interés en el desarrollo de nuevos fármacos capaces de modular este proceso. En esta tesis, pretendimos estudiar el papel que la autofagia estaba desempeñando en la citotoxicidad que los antiinflamatorios producen a nivel gastrointestinal. A este fin, evaluamos los efectos de varios AINE sobre la autofagia en células epiteliales gástricas. Nuestros experimentos iniciales indicaron que los salicilatos, ácido acetilsalicílico (AAS) y salicilato sódico, inhiben la formación de autofagosomas, mientras que la indometacina y el ibuprofeno impiden su degradación final en los lisosomas. En experimentos posteriores, tanto en un cultivo de células epiteliales como en un modelo de daño gástrico en animales, comprobamos que el AAS inhibe el proceso autofágico en una fase temprana al activar la ruta de señalización PI3k/Akt-GSK3-mTOR, que termina regulando negativamente ULK1 y bloqueando el inicio de la autofagia. La importancia de este efecto se hizo patente en el modelo de daño gástrico por AAS en animales porque una inhibición adicional de la autofagia con 3-MA ocasionó un mayor nivel de daño mientras que la activación de la autofagia con trehalosa protegió la mucosa. En la segunda parte de esta tesis demostramos que la indometacina inhibe el flujo autofágico bloqueando la degradación lisosómica, y que esto ocurre porque incrementa el pH del lumen lisosomal. Además, vimos que esta acción de la indometacina hacía a las células epiteliales gástricas más susceptibles a la acción citotóxica del antineoplásico oxaliplatino. En resumen, hemos visto que diferentes AINE pueden incidir de forma diversa sobre el proceso de la autofagia, y que la inhibición observada con algunos de ellos puede contribuir tanto a sus efectos adversos sobre el tracto digestivo como a su potencial actividad antitumoral