A renin-angiotenzin rendszer szerepe a csontátépülés szabályozásában = The role of the renin-angiotensin system in the regulation of bone-remodelling

Számos humorális faktor veszt részt a csontszöveti remodelling szabályozásában. Feltételeztük, hogy a szöveti renin-angiotenzin rendszer (RAS) és a transforming growth factor (TGF)-beta is hatással van az osteoblastok funkciójára. In vitro vizsgáltuk MC3T3-E1 osteoblastok proliferációját és differenciálódását TGF-beta vagy angiotenzin II (Ang II) kezelés hatására. Eredményeink szerint a TGF-beta fokozza az immediate-early gén c-fos expresszióját és az osteoblastok proliferációját, ezzel szemben az gátolja az osteogen differenciációt. Továbbá az Ang II gátolja a proliferációt, de nem befolyásolja az osteogen markerek expresszióját. Az osteogen remodelling befolyásolása az endogén RAS aktivitáson és TGF-beta szintézisen keresztül ígéretes terápiás lehetőségeket kínál. További kutatásokat igényel a fenti jelenségek mögött húzódó intracelluláris események feltárása. | Several humoral factors are known to play role in the regulation of bone remodelling. It is conceivable that local renin-angiotensin system (RAS) and transforming growth factor (TGF)-beta have an impact on osteoblast function. We analysed proliferation and differentiation of MC3T3-E1 osteoblast treated with TGF-beta or angiotensin II (Ang II) in vitro. Our results show that TGF-beta increased the expression of c-fos an immediate early gene and subsequently the proliferation of osteoblasts. On the contrary TGF-beta inhibited the osteogenic differentiation. Moreover angiotensin II inhibited osteoblast proliferation and did not influence differentiation. Regulation of osteogenic remodelling via controlling endogenic RAS activity and TGF-beta synthesis would be an intriguing new therapeutic opportunity. Further investigation is required to clarify the intracellular event leading to these phenomena

Mennyit vár ma Magyarországon egy myelomás beteg a diagnózisig?

INTRODUCTION: Long delays with the diagnosis of myeloma are common. So far there has not been a comprehensive study on this issue in Hungary. AIM: The aim of the authors was to analyze the waiting time from their first symptoms to the diagnosis of myeloma. METHOD: 193 myeloma patients treated in one large tertiary referral hematology centre in Hungary were included. RESULTS: The median time was 4.1 months (0-35.4) until diagnosis, and 5.2 months (0-35.4) until treatment. The delay was longer in patients with better prognosis (early stage, low cytogenetic risk), in nonsecretory disease and in 5 patients with amyloidosis. There was no significant relationship between the delay and the survival. CONCLUSIONS: Considering the results of the present study and earlier literature data, the authors look for possibilities to improve the diagnostic delay. They think that the key to an earlier diagnosis is in the hands of the primary care physicians as they see the patients first and decide whether it is necessary to refer them to further test and to which specialty. Helping them with diagnostic algorithms, clear referring pathways, fast tracking patients with urgent problems, and making serum electrophoresis universally available in the primary care could help to reduce the time that myeloma patients spend waiting. Orv. Hetil., 2014, 155(39), 1538-1543

Mennyiségi molekuláris genetikai vizsgálatok és nagy kapacitású sejtelválasztás együttes alkalmazása rosszindulatú myeloid megbetegedéskeben = Combined application of molecular genetic techniques and high capacity cell sorting in malignant myeloid diseases

Többféle molekuláris diagnosztikai módszer alkalmazásával vizsgáltuk új örökletes tényezők hatását a kórképek kialakulására és klinikai sajátosságaira rosszindulatú myeloid megbetegedésekben. Korábbi kutatásainkhoz kapcsolódóan elsőként fedeztük fel a vasanyagcsere örökletes oki tényezője és a krónikus myeloproliferatív szindróma (CMPD) közötti kapcsoltságot. Szintén CMPD-ben erősítettük meg és terjesztettük ki mások megfigyeléseit, hogy a JAK2 gén 46/1 haplotípusa fokozott gyakoriságot mutat CMPD-ben és elsőként írtuk le ugyanezt akut myeloid leukémiában. Így ez a genetikai sajátosság hajlamosító tényező lehet mindkét kórképben. Részletes klinikai adatgyűjtéssel kimutattuk, hogy a JAK2 gén 46/1 haplotípus jelenlétében gyakoribb a myelo-monocytás morfológiájú AML, a klinikai lefolyás során gyakoribb a fertőzéses halálozás, és kedvezőtlenebb a betegség-mentes, ill. összesített túlélés. Krónikus myeloid leukémiában (CML) vizsgáltuk a tirozin kináz inhibitor rezisztencia két fontos mechanizmusa a kiegészítő kromoszóma eltérések, illetve az ABL gén kináz domén mutációk jelentőségét és kapcsolatát. Szintén CML-ben, többféle molekuláris genetikai technikát, illetve bioinformatikai elemzést alkalmazva mutattuk ki, hogy az ABL gén 7. exon deléciója nem játszik szerepet az imatinib-rezisztencia kialakulásában. A pályázati alatt a témavezető, ill. helyettese utolsó és egy megosztott első szerzőségével 6 (IF:23,334), és további 15 társszerzős nemzetközi közlemény született (IF:43,928). | In the framework of the present project, effects of inherited factors were examined on the formation of certain disease types and clinical characteristics of patient cohorts with malignant myeloid diseases. Connected to earlier research, we first described the association between inherited factor of iron metabolism and chronic myeloproliferative syndrome (CMPD). Testing this CMPD cohort, we confirmed and extended recent results inasmuch as the frequency of 46/1 haplotype of the JAK2 gene is increased in CMPD and we first described this in acute myelogenous leukemia (AML). We found that in the presence of the JAK2 46/1 haplotype the myelo-monocyter morphology subtype of AML is more frequent, as well as the infection as cause of death, moreover the disease-free and the overall survival is poorer. In chronic myelogenous leukemia (CML) cohorts, the significance and relationship of two mechanisms of tyrosine kinase inhibitor resistance, namely the additional chromosome alterations and mutations of the kinase domain of the ABL gene were studied. Testing the same CML cohorts, we found that, the exon 7 deletion of the ABL gene does not play a role in the formation of imatinib-resistance. During the project, 6 international publications (IF:23,334) were published with senior and one shared first authorship positions of the project leader and his deputy in the immediate topic of the current project. In addition, 15 further co-author publications were also published (IF:43,928)

Diffusion weighted magnetic resonance imaging demonstrates tumor response following palliative embolization of a recurrent shoulder plasmacytoma

We report the palliative embolization and functional imaging follow-up of a recurrent shoulder plasmacytoma. The multiple myeloma patient complained of severe pain and discomfort, while he could not tolerate further chemotherapy. The left shoulder lesion had earlier received a high dose of irradiation. Thus, the well-vascularized lesion was embolized via feeding arteries branching off from the left subclavian artery in two sessions. The patient's symptoms rapidly improved post-embolization and the serum free light chain ratio stabilized at a lower level. The follow-up magnetic resonance image showed increased diffusivity in previously restricted tumor foci. This has negatively correlated with the decreased fludeoxyglucose uptake on PET, suggesting post-embolization necrosis

Sejt-sejt és sejt-mátrix interakciók szerepe a progresszív vesefibrózis patomechanizmusában = The role of cell-cell and cell-matrix interactions in the pathomechanism of progressive renal fibrosis

A transforming growth factor-beta (TGF) által indukált epithelialis-mesenchymalis transzformáció (EMT) szabályozásában az ERK, a p38-beta MAP kináz, a Smad2 és a Smad3 fehérje is részt vesz. A TGF konfluens sejtrétegben nem idézett elő EMT-t, a sejtkapcsolatok szétkapcsolása visszaállította a TGF EMT-t indukáló hatását. A TGF hatására bekövetkező simaizomsejt aktin (SMA) fehérje termelődés beta-catenin dependens. Modellünk szerint az EMT kialakulásához epithel sérülés és TGF hatás együttesen szükséges. Az adherens junctiok szétkapcsolása aktiválta a p21 Rho GTP-ázt, a Rho kinázt (ROK) és ezen keresztül a myosin könnyű lánc (MLC) kinázt. A sejtkapcsolatok dezintegrációja és a SMA transzkripció közötti kapcsolatban szerepe van a serum response factor (SRF) és a myocardin-related transcription factor (MRTF) Rho dependens nukleáris transzlokációjának. A RhoA mellett a p21 Rac1 és a CDC42 is hozzájárulnak az EMT kiváltásához, míg a p21 Ras GTP-áz gátolta azt. Tubulus sejtekben az angiotenzin II tirozin kinázok közreműködésével fokozta a Plasminogen Activator Inhibitor-1 promóter aktivitását. A proximális renin promóter e sejtekben angiotenzin II hatására paradox módon aktiválódik, s e hatásban a tirozin kinázok mellett a c-Jun-N-terminal Kinase is részt vesz. Végül igazoltuk, hogy a tubulus sejtekben az I. típusú discoidin domain receptor expresszálódik, s e receptort az I. típusú kollagén aktiválja. | ERK, p38-beta MAP kinase, Smad2 and Smad3 proteins contribute to the epithelial-mesenchymal transformation (EMT) induced by transforming growth factor-beta (TGF) in renal tubular cells. TGF did not induce EMT in confluent cultures but TGF readily transformed tubular cells after disruption of cell contacts. Smooth muscle cell actin (SMA) expression was beta-catenin dependent. We suggest a ?two hit? model where both epithelial injury and TGF effect are necessary to induce EMT. Disruption of adherent junctions activated p21 Rho GTP-ase, Rho kinase (ROK) and myosin light chain (MLC) phosphorylation. Rho dependent nuclear translocation of serum response factor (SRF) and myocardin-related transcription factor (MRTF) contributed to SMA transcription induced by disruption of cell contacts. In addition to Rho A both p21 Rac and CDC42 contribute to induction of EMT whereas p21 Ras GTP-ase inhibited this process. Angiotensin II stimulated the activity of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 promoter through tyrosine kinases in tubular cells. Interestingly, angiotensin II induced a paradoxical activation of the proximal renin promoter in these cells. Both tyrosine kinases and the c-Jun-N-terminal Kinase contributed to this effect. Finally, we have demonstrated the expression of type I discoidin domain receptor in proximal tubular cells. We have shown that tyrosine phosphorylation of these receptors is induced by fibrillary type I collagen

Prognosztikai tényezők könnyűlánc-amyloidosisban

Introduction: Light chain amyloidosis is characterized by extracellular deposition of a fibrillar material derived from immunglobulin light chain fragments. Aim: The aim of the authors was to assess survival depending on cardiac involvement, therapy, and presence of myeloma. Method: The authors studied a retrospective cohort of 29 patients with light chain amyloidosis (13 kappa, 16 lambda) treated in their institution between 2005 and 2014. Results: Twenty-one patients had primary amyloidosis, while 8 had coexisting multiple myeloma. One, two and three or more organs were involved in 4, 8, and 17 patients, respectively. Cardiac involvement (22 cases) inversely correlated with survival. Fifteen (52%) patients received chemotherapy only, while 14 (48%) underwent autologous stem cell transplantation with a median survival of 87 and 11.4 months, respectively. Two patients had heart transplantation and survived 70 and 30 months. Median overall survival was 75.8 months. Conclusions: Cardiac transplantation followed by autologous stem cell transplantation is feasible in selected patients with light chain amyloidosis and heart failure

Prognosztikai tényezők könnyűlánc-amyloidosisban

Absztrakt Bevezetés: A könnyűlánc-amyloidosis immunglobulinok könnyűláncaiból származó fibrilláris anyag extracelluláris lerakódása következtében kialakuló kórkép. Célkitűzés: A szerzők célja a szívérintettség, a kezelés és a myeloma fennállásának függvényében a túlélési idők meghatározása. Módszer: Retrospektív kohorszvizsgálatban 29, 2005–2014 között intézményünkben kezelt könnyűlánc-amyloidosisos beteg dokumentációját használtuk fel. Eredmények: Primer könnyűlánc-amyloidosist 21 esetben diagnosztizáltuk. A betegek 27,6%-ában a könnyűlánc-amyloidosishoz myeloma is társult. Az amyloidogen könnyűlánc 13 betegben kappa, 16 esetben lambda típusú volt. A folyamat 17 beteg esetében ≥3, 8 esetében 2, 4 esetében 1 szervre terjedt ki. A tünetek alapján a szív 22 esetben volt érintett. A szívérintettség fordítottan korrelált a túléléssel. Tizenöt beteg (52%) csak kemoterápiában, míg 14 (48%) autológ őssejt-transzplantációban részesült. A medián túlélés 87, illetve 11,4 hónap volt. Két betegnél történt szívtranszplantáció. Ők a beavatkozást 70, illetve 30 hónappal élték túl. A medián teljes túlélés 75,8 hónapnak adódott. Következtetések: Szívtranszplantációt követő autológ őssejtátültetés a betegség progresszióját feltartóztathatja. Orv. Hetil., 2015, 156(39), 1577–1584

Carfilzomib and dexamethasone versus bortezomib and dexamethasone for patients with relapsed or refractory multiple myeloma (ENDEAVOR): a randomised, phase 3, open-label, multicentre study

Background Bortezomib with dexamethasone is a standard treatment option for relapsed or refractory multiple myeloma. Carfilzomib with dexamethasone has shown promising activity in patients in this disease setting. The aim of this study was to compare the combination of carfilzomib and dexamethasone with bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Methods In this randomised, phase 3, open-label, multicentre study, patients with relapsed or refractory multiple myeloma who had one to three previous treatments were randomly assigned (1: 1) using a blocked randomisation scheme (block size of four) to receive carfilzomib with dexamethasone (carfilzomib group) or bortezomib with dexamethasone (bortezomib group). Randomisation was stratified by previous proteasome inhibitor therapy, previous lines of treatment, International Staging System stage, and planned route of bortezomib administration if randomly assigned to bortezomib with dexamethasone. Patients received treatment until progression with carfilzomib (20 mg/m(2) on days 1 and 2 of cycle 1; 56 mg/m(2) thereafter; 30 min intravenous infusion) and dexamethasone (20 mg oral or intravenous infusion) or bortezomib (1.3 mg/m(2); intravenous bolus or subcutaneous injection) and dexamethasone (20 mg oral or intravenous infusion). The primary endpoint was progression-free survival in the intention-to-treat population. All participants who received at least one dose of study drug were included in the safety analyses. The study is ongoing but not enrolling participants; results for the interim analysis of the primary endpoint are presented. Findings Between June 20, 2012, and June 30, 2014, 929 patients were randomly assigned (464 to the carfilzomib group; 465 to the bortezomib group). Median follow-up was 11.9 months (IQR 9.3-16.1) in the carfilzomib group and 11.1 months (8.2-14.3) in the bortezomib group. Median progression-free survival was 18.7 months (95% CI 15.6-not estimable) in the carfilzomib group versus 9.4 months (8.4-10.4) in the bortezomib group at a preplanned interim analysis (hazard ratio [HR] 0.53 [95% CI 0.44-0.65]; p<0.0001). On-study death due to adverse events occurred in 18 (4%) of 464 patients in the carfilzomib group and in 16 (3%) of 465 patients in the bortezomib group. Serious adverse events were reported in 224 (48%) of 463 patients in the carfilzomib group and in 162 (36%) of 456 patients in the bortezomib group. The most frequent grade 3 or higher adverse events were anaemia (67 [14%] of 463 patients in the carfilzomib group vs 45 [10%] of 456 patients in the bortezomib group), hypertension (41 [9%] vs 12 [3%]), thrombocytopenia (39 [8%] vs 43 [9%]), and pneumonia (32 [7%] vs 36 [8%]). Interpretation For patients with relapsed or refractory multiple myeloma, carfilzomib with dexamethasone could be considered in cases in which bortezomib with dexamethasone is a potential treatment option

Paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriával szövődött várandósság ritka esete

Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria is a rare hematological disease. It is associated with increased maternal and fetal complications to such an extent that pregnancy has been considered relatively contraindicated in woman with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Recently, eculizumab, a monoclonal antibody, has been shown to decrease complications during pregnancies. The highest risk is thromboembolic complication and, therefore, anticoagulant is a standard therapy during pregnancy. In the presented case, a 29-year-old woman with a 5-year history of paroxysmal nocturnal haemoglobinuria had a pregnancy. It was her first pregnancy and was complicated by a sinus thrombosis at the 11th gestational week. After the introduction of eculizumab treatment, the remaining period of pregnancy and delivery were uncomplicated. There are only a few cases in the literature about pregnancy in woman with paroxysmal nocturnal hemoglobinuria who are treated with eculizumab. This monoclonal antibody seems to be safe and it likely prevents many of the complications otherwise observed. Orv. Hetil., 2016, 157(23), 916-918