Synthesis of Deprenyl-like nitroxide free radicals and their diamagnetic derivatives

Synthesis of paramagnetically modified deprenyl and oxotremorine is reported. Starting from 5- and 6-membered 2,5-disubstituted nitrones (1, 6) or 4-phenyl-2,5,5-trimethyl-1H-pyrroline 1-oxide (11) deprenyl or oxotremorine like nitroxides were synthesized via Grignard reactions. The corresponding pre-nitroxides with propargylamine structure were achieved by reduction of nitroxides followed by methylation

Új, diamágneses és paramágneses fluoreszcens molekulák szintézise és alkalmazása = Synthesis and application of new diamagnetic and paramagnetic fluorophores

Új, kettősen (spin és fluoreszcens) jelölő reagenseket szintetizáltunk danzil-, BODIPY- kumarin-, pirén és benzodiazafurazán típusú fluorofórokkal. A danzil fluorofórt sikeresen alkalmazták a növényfiziológiai kutatásokban a stresszfolyamatokban képződő reaktív oxigén származékok (ROS) kimutatására, míg a lipofil oldallánccal ellátott kettősen jelölő vegyülettel a laktoglobulin kötőhelyeit tanulmányoztuk külföldi partnerekkel együttmüködésben. SH-csoport jelölésére alkalmas fluoreszcens reagenst és fluoroionofor vegyületeket szintetizáltunk. Módszert dolgoztunk ki paramágneses vinil-jodidok és paramágneses boronsavak szintézisére. Ezek Pd-katalizált keresztkapcsolási reakciókban hasznosíthatók ill. szóba jöhet a paramágneses boronsav szénhidrát spin-próbakénti alkalmazása. Szénciklusokhoz és heterociklusokhoz kapcsolt ill. azokkal kondenzált nitroxidokat állítottunk elő. Az új vegyületek között paramágneses bioaktív, komplexképző és spinjelző vegyületet találunk. A paramágnesesen módosított biomolekulák képesek a danzilszármazékokhoz hasonlóan képesek a ROS-okat csapdázni, így a gyógyszer gyökfogó sajátsággal rendelkezik. | New double (spin and fluorescence) sensor reagents were synthesized with dansyl-, couma-rin-, BODIPY-, pyrene- and benzodiazafurazan fluorophores with different emission/excitation wavelengths. The dansyl-type double sensors were used to detect reactive oxygen species (ROS) formed under stress conditions in plants. A double label reagent was used in mapping of hydrophobic binding sites of lactoglobulin. We have synthesized new SH-specific fluorescence labels and fluoroionophores. Paramagnetic vinyl iodides and boronic acids were synthesized, which can be used in Pd-catalyzed cross-coupling processes. The paramagnetic boronic acids may be considered as useful spin probes for carbohydrates labeling. Various, new paramagnetically modified carbo- and heterocycles were synthesized including modifications of ligands, drugs with nitroxides. New crosslinking spin labels were also synthesized. The drug molecules, modified with nitroxides or their precursors are also capable of trapping free radicals similarly to dansylated nitroxide precursor sensor reagents

Új bioaktív, anellált nitrogén heterociklusos vegyületek kutatása = Research of new, bioactive anellated nitrogen heterocycles

A pályázat keretében számos új, stabilis nitroxid szabad gyökkel vagy annak redukált formájával módosított vegyületet állítottunk elő. Az előállított vegyületek kémiai sokfélesége három fő területre öszpontosul: új spinjelző vegyületek, ROS és RNS okozta károsodások kivédésére alkalmas vegyületek és szenzorvegyületek. Lipidek, nukleinbázisok fehérjékbe építhető paramágneses aminosavak spinjelölésére dolgoztunk ki jelölő molekulákat, új, click-reakcióban is alkalmazható spinjelző vegyületeket szintetizáltunk. A hidroxilamin reagáló csoporttal rendelkező új spinjrelző vegyületek alkalmasak karbonilcsoportot tartalmazó fehérje oldalláncok módosítására. Új, kinazolinon és benzimidazol alpú PARP-gátló és antioxidáns kettőshatású vegyületeket fejlesztettünk ki, továbbá az Ebselen, Verapamil és Amiodaron gyógyszermolekulákat módosítottuk nitroxidokkal. A módosított vegyületek megtartották eredeti hatásukat, de extra antioxidáns hatással/kisebb toxicitással rendelkeztek mint az alapmolekulák. Tovább folytattuk a danzil fluorofor csoportot tartamazó kettős (fluoreszcens és spin) redox szenzorok vizsgálatát. Új, pH érzékeny benzimidazol származékokat szintetizáltunk. Módszert dolgoztunk ki izoindolin nitroxidok szintézisére és heterociklusokkal anellált nitroxidok előállítására. A projekt során ill. az előző pályázatok során elért eredményeinket két összegző cikkben ( Journal of Hetreocyclic Chemistry és Journal of Cardiovascular Toxicology) foglaltuk össze. | In the frame of this project several new compounds were synthesized containing nitroxide or its precursor. The main emphases were on: new spin labels, ROS and RNS radical scavengers capable of decreasing pathological processes and sensor compounds. New spin labels were incorporated into lipids, nucleic acids and proteins. Paramagnetic click chemistry partners were developed which can be incorporated by 1,3-dipolar cycloaddition reactions. New O-alkylated hydroxylamines were synthesized to modify proteins containing carbonyl group (may be formed during oxidative stress). New dual active (PARP inhibitor and antioxidant) benzimidazole and quinazoline compounds were synthesized and tested. This phenomenon was extended on Ebselen and Amiodarone drugs with paramagnetic function keeping in mind that modified compound need to treasure the original activity with extra antioxidant activity without reducing therapeutic index. Sensor compounds: fluorescent/spin ROS and EPR active pH sensors were obtained. New synthetic procedures were introduced for synthesis of isoindolines and nitroxides condensed with heterocycles. We published a new nitroxide chemistry review. A short review article was also published on the importance of dual activity in reducing the toxic side effects of anthracycline antitumor drugs (such as Doxorubicin)

Reaction of β-Bromo-β,γ-unsaturated Pyrroline Nitroxide Aldehydes and Nitriles with Aromatic N-Binucleophiles and S-Binucleophiles

Reactions of β-bromo-β,γ-unsaturated pyrroline nitroxide aldehyde (1) or nitrile (4) or their diamagnetic forms (5, 6) with 2-aminothiophenol or 2-mercaptobenzimidazole were evaluated. The reaction could be reproduced more easily with the application of O-acetyl derivatives of nitroxides to generate 2- substituted-benzothiazole, pyrrolo[3,4-b]benzo[1,5]tiazepine scaffolds with 2-aminothiophenol and benzimidazo[2,1-b]pyrrolo[3,4-e]-[1,3]thiazine scaffold with 2-mercaptobenzimidazole

Proof-of-Concept for the Analgesic Effect and Thermoregulatory Safety of Orally Administered Multi-Target Compound SZV 1287 in Mice: A Novel Drug Candidate for Neuropathic Pain

SZV 1287 (3-(4,5-diphenyl-1,3-oxazol-2-yl)propanal oxime) is a novel multi-target candidate under preclinical development for neuropathic pain. It inhibits amine oxidase copper containing 3, transient receptor potential ankyrin 1 and vanilloid 1 (TRPV1) receptors. Mainly under acidic conditions, it is transformed to the cyclooxygenase inhibitor oxaprozin, which is ineffective for neuropathy. Therefore, an enterosolvent capsule is suggested for oral formulation, which we investigated for nociception, basic kinetics, and thermoregulatory safety in mice. The antihyperalgesic effect of SZV 1287 (10, 20, 50, and 200 mg/kg, p.o.) was determined in partial sciatic nerve ligation-induced traumatic neuropathy by aesthesiometry, brain and plasma concentrations by HPLC, and deep body temperature by thermometry. Its effect on proton-induced TRPV1 activation involved in thermoregulation was assessed by microfluorimetry in cultured trigeminal neurons. The three higher SZV 1287 doses significantly, but not dose-dependently, reduced neuropathic hyperalgesia by 50% of its maximal effect. It was quickly absorbed; plasma concentration was stable for 2 h, and it entered into the brain. Although SZV 1287 significantly decreased the proton-induced TRPV1-mediated calcium-influx potentially leading to hyperthermia, it did not alter deep body temperature. Oral SZV 1287 inhibited neuropathic hyperalgesia and, despite TRPV1 antagonistic action and brain penetration, it did not influence thermoregulation, which makes it a promising analgesic candidate