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Nanotransportadores de agentes terapéuticos para tratamiento de cáncer colorrectal: diseño racional de nanopartículas para la encapsulación, transporte y liberación de fármacos
55 p.El cáncer colorrectal (CCR), se ubica como el segundo tipo de cáncer más
frecuente en mujeres y el tercero en hombres. Actualmente, el tratamiento de esta
afección se enfoca en el uso de gentes citotóxicos que inhiben la proliferación de
células cancerígenas; sin embargo, su acción también afecta a las células sanas
debido a su baja especificidad. En los últimos años, se han descrito diversos
tratamientos basados en sistemas de administración de fármacos mediante
nanopartículas poliméricas, debido a su alta biocompatibilidad, su adecuada
utilidad para la encapsulación de fármacos tanto hidrófobos como hidrofílicos y
debido a que se encuentran aprobado por la Food and Drug Administration (FDA).
Por otra parte, se ha descrito que la adición de polietilenglicol (PEG) otorga una
mejora en la capacidad de transporte de fármacos. A la fecha, no existe amplia
evidencia científica que estudie los procesos de liberación de agentes
quimioterapéuticos, considerando características conformacionales y químicas de
nanotransportadores poliméricos, desde el punto de vista de la química
computacional. En el presente proyecto estudiamos mediante técnicas avanzadas
de dinámica molecular, modelado computacional y cálculos de fuerza, los factores
que afectan el proceso de liberación de fármacos a través de sistemas nanopoliméricos
PLA/PLGA: DSPE-PEG2000 conjugados con terminales COO-, NH2 y
OCH3. Logrando así, comprender que la naturaleza del núcleo de las
nanosuperficies jugaría un papel fundamental en la liberación de los fármacos de
estudio, donde en nanopartículas con centro basado en PLGA se presentaría una
mayor afinidad por las drogas en comparación a sistemas con núcleo basado en
PLA. Por otra parte, se encontraron indicios de que la agregación de terminales
NH2 y OCH3 generarían sistemas más compactos en comparación a los que presentan COO-, lo que podría incidir en la cinética de liberación. El entendimiento de los factores estructurales y energéticos que dominan la interacción y liberación
de fármacos anticancerígenos desde nanotransportadores, proporciona
información que permite mejorar el diseño racional de nanopartículas poliméricas
inteligentes en el transporte y liberación de fármacos contra el cáncer colorrectal. // ABSTRACT: Colorectal cancer (CRC) is the second most frequent type of cancer in women and
the third in men. Currently, the treatment of this condition is focused on the use of
cytotoxic agents that inhibit the proliferation of cancer cells. However, at the same
time, they induce cell death in healthy tissue due to their lack of specificity. In
recent years, several treatments based on drug delivery systems using polymeric
nanoparticles have been described, due to their high biocompatibility, their
usefulness for the encapsulation of hydrophobic and hydrophilic drugs, and
because they are approved by the Food and Drug Administration (FDA). On the
other hand, it has been described that the addition of polyethylene glicol (PEG)
improves drug transport capacity. To date, not many works analyze the reléase
processes of chemotherapeutic agents, considering conformational and chemical
characteristics of polymeric nanotransporters, from the point of view of
computational chemistry. Therefore, in the present project, we studied employing
advanced molecular dynamics techniques, computational modeling, and force
calculations, the factors that affect the drug release process through PLA/PLGA:
DSPE-PEG2000 nano-polymeric systems conjugated with COO-, NH2, and OCH3
terminals. Thus, understanding that the nature of the core of the nanosurfaces
would play a fundamental role in the release of the drugs under study, where
nanoparticles with PLGA-based core would present a higher affinity for drugs
compared to systems with PLA-based core. On the other hand, there were
indications that the aggregation of NH2 and OCH3 terminals would generate more
compact systems compared to those with COO-, which could affect the release
kinetics. The understanding of the structural and energetic factors that dominate
the interaction and release of anticancer drugs from nanocarriers provides
information to improve the rational design of Smart polymeric nanoparticles in the transport and release of drugs against colorectal cancer
Identificación de integrinas como blancos farmacológicos para el diseño de terapias contra el cáncer colorrectal
66 p.El cáncer colorrectal (CRC) es el tercer cáncer más diagnosticado en el mundo,
con probabilidades de supervivencia muy bajas si no es detectado en un estado
temprano. En este contexto es que se buscan alternativas eficientes, y
complementarias a las aproximaciones quirúrgicas y de quimioterapia que ya
existen, para tratar este tipo de patologías. La identificación de proteínas que
inciden en procesos celulares asociados a CRC resulta esencial para definir
blancos farmacológicos que faciliten la unión de formulaciones médicas. Proteínas
pertenecientes a la familia de integrinas, un tipo de estructuras heterodiméricas
compuestas por una subunidad α y una subunidad β, participan en los pasos
fundamentales para la reproducción y supervivencia celular. Variadas isoformas
de estas proteínas están sobreexpresadas en diversos tipos de cáncer.
Específicamente, las isoformas α5β1, αVβ6 y αVβ3 están vinculadas directamente
a cáncer colorrectal. En este contexto, el objetivo general del presente trabajo
consistió en evaluar la unión de estas proteínas a fragmentos peptídicos que en su
secuencia presentan los motivos RGD y NGR, los cuales han mostrado alta
afinidad por integrinas. Para ello, se realizaron estudios bioinformáticos que
permitieron identificar residuos claves en la interacción proteína-péptido mediante
análisis de secuencia y estructura. Inicialmente, se modeló una serie de péptidos
de interés, cuya afinidad con las integrinas fue evaluada a través de estudios de
acoplamiento molecular. Posteriormente, se llevaron a cabo simulaciones de
dinámica molecular y estimaciones de energía libre de unión de los complejos
integrina-péptido mediante el método MM-GBSA (MM, mecánica molecular; GB,
Born generalizado; SA, área de superficie). La finalidad de estos estudios fue
identificar complejos de alta afinidad que puedan servir como blancos farmacológicos para diseñar adyuvantes contra el cáncer colorrectal. // ABSTRACT: Colorectal cancer (CRC) is the third most diagnosed cancer in the world, with very
low suspicion of survival when is not detected at an early stage. In this context,
efficient alternatives are sought, and complementary to the surgical and
chemotherapy approaches that already exist, to treat this type of pathology. The
identification of proteins that affect cellular processes associated with CRC is
essential to define pharmacological targets that facilitate the binding of medical
formulations. Proteins belonging to the family of integrins, a type of heterodimeric
structure composed of an α subunit and a β subunit, participate in the fundamental
steps for cell reproduction and survival. Various isoforms of these proteins are
overexpressed in various types of cancer. Specifically, the α5β1, αVβ6, and αVβ3
isoforms are directly linked to colorectal cancer. In this context, the general
objective of this work was to evaluate the binding of these proteins to peptide
fragments that have the RGD and NGR motifs in their sequence, which have
shown a high affinity for integrins. For this, bioinformatic studies were carried out
that allowed the identification of key residues in the protein-peptide interaction
through sequence and structure analysis. Initially, a series of peptides of interest
were modeled, whose affinity with integrins was evaluated through docking studies.
Subsequently, molecular dynamics simulations and binding free energy estimates
of integrinpeptide complexes were carried out using the MM-GBSA method (MM,
molecular mechanics; GB, generalized Born; SA, surface area). The purpose of these studies was to identify highaffinity complexes that can serve as drug targets
for designing adjuvants against colorectal
Diseño computacional de nanopartículas poliméricas para liberación controlada de fármacos que impiden la proliferación tumoral
60 p.El cáncer es una enfermedad mortal que ha estado presente a lo largo de la historia de la humanidad, así el cáncer, aun sin una solución concreta, ha impulsado el desarrollo de distintos tratamientos para combatirla. La quimioterapia es uno de los mayores y más eficaces focos para abordar e intentar curar este padecimiento, terapia que muchas veces producto de los fármacos utilizados conlleva efectos secundarios que afectan la salud de los pacientes. Es gracias a la exploración de nuevas tecnologías tanto a nivel computacional como experimental que se busca disminuir los efectos colaterales de dichos fármacos en conjunto con aumentar su efectividad. En la actualidad, la nanomedicina mediante el uso de nanotransportadores poliméricos, ha generado un gran impulso en proponer alternativas eficientes y efectivas frente a los efectos secundarios generados por la quimioterapia. En el presente trabajo de tesis estudiamos el uso nanopartículas poliméricas con PLA y PLGA y su interacción con distintos fármacos de acción supresora de tejido tumoral. Por medio de técnicas de dinámica molecular sumado al uso con campos de fuerza reactivo, en combinación con la metodología steered molecular dynamics, se exploró el comportamiento de distintas formulaciones de nanotransportadores basados en PLA/PLGA encapsulando drogas anticancerígenas, a fin de generar conocimiento crucial para el posterior diseño a nivel experimental proyectando un impacto directo en potenciar tratamientos más eficaces y menos dañinos para los pacientes afectados por cáncer colorrectal. Así logramos proponer que a nivel in-silico, PLGA por sobre PLA permite una liberación más prolongada en el tiempo de las moléculas menos hidrofóbicas. Además, se empleó el polímero polietilenglicol (PEG) para proteger la nanopartícula basada en PLA/PLGA, esto ya que por su naturaleza hidrofóbica no es posible incorporarla en ambientes acuosos. Las estructuras de
fármaco:PLA/PLGA:PEG mostraron un cambio conformacional considerable, expandiendo su volumen luego de encontrarse en ambiente acuoso, lo cual propicio que el ingreso de moléculas de agua al interior del core de PLA/PLGA gatillaran la liberacion de la droga contenida por el nanotransportador. Es así, que se espera que el conocimiento generado ayude a avanzar en mejorar los tratamientos ya existentes y de la misma manera, la calidad de vida de los afectados por esta enfermedad. // ABSTRACT: Cancer is a deadly disease that has been present throughout the history of humanity. Thus, even without a concrete solution, cancer has prompted the development of different treatments to combat it. Chemotherapy is one of the most significant and most effective focuses to address and try to cure this condition, a therapy that many times, as a result of the drugs used, carries side effects that affect patients' health. Thanks to the exploration of new technologies both at the computational and experimental levels, the aim is to reduce the collateral effects of these drugs and increase their effectiveness. At present, nanomedicine, through the use of polymeric nanocarriers, has generated a great impulse in proposing efficient and effective alternatives to the side effects generated by chemotherapy. In the present thesis work, we study the use of polymeric nanoparticles with PLA and PLGA and their interaction with different drugs with suppressive action on tumor tissue. Employing molecular dynamics techniques added to the use of reactive force fields, in combination with the steered molecular dynamics methodology, the behavior of different formulations of nanocarriers based on PLA/PLGA encapsulating anti-cancer drugs was explored in order to generate crucial knowledge for the subsequent design at an experimental level projecting a direct impact on promoting more effective and less harmful treatments for patients affected by colorectal cancer. Thus, we were able to propose that at the in-silico level, PLGA over PLA allows a more prolonged release in time of the charged molecules. In addition, the polymer polyethylene glycol (PEG) was used to protect the nanoparticle-based on PLA/PLGA, since due to its hydrophobic nature, it is not possible to incorporate it in aqueous environments. The structures of the drug:PLA/PLGA:PEG showed a considerable conformational change, expanding their volume after being in an aqueous environment, which propitiated that the entry of water molecules into the core of PLA/PLGA would trigger the release of the drug contained by the nanocarrier. Thus, it is expected that the knowledge generated will help improve existing treatments and, in the same way, the quality of life of those affected by this disease