Idegi regeneráció és befolyásolási lehetőségei alacsonyabbrendű és emlős idegrendszerben = Neuroregeneration and its modulation in invertebrate and mammalian nervous systems

Az "Idegi regeneráció és befolyásolási lehetőségei alacsonyabbrendű és emlős idegrendszerben" ifjúsági OTKA tervezete szerint két nagy téma köré csoportosítottam az elvégzendő feladatokat. Az első részben az idegi regeneráció és a hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid (PACAP) előfordulását vizsgáltam alacsonyabbrendű idegrendszerben. Kimutattuk a PACAP és receptorainak eloszlását Eisenia idegrendszerében. Embrionális szövetekben, kokonfolyadékban, és a szaporodási időszakban a clitellaris területen is magas a PACAP szint. A dúclánc átvágása után a PACAP upregulálódik, és a trofikus faktorokat szállító coelomasejtek is magas PACAP koncentrációt tartalmaznak. Helixben, egy másik gerinctelen fajban kimutattuk, hogy a PACAP antiapoptotikus hatással rendelkezik. Ezek alapján a PACAP funkcionálisan is valószínűleg konzervált peptid, és gerinctelenekben is széles körben előfordul. A pályázat második részében az idegi lézió regenerációs lehetőségeit vizsgáltam patkányban. Kimutattuk, hogy a PACAP számos idegrendszeri lézióban védő hatást nyújt, pl. in vivo Parkinson kórban, excitotoxicus lézióban és retinális degenerációban. In vitro a PACAP az apoptózissal szemben más szöveteket, sejteket is véd, mint pl. endothelsejteket és szívizomsejteket. Ezen sejtekben és a retinában kimutattuk, hogy a PACAP az antiapoptotikus útvonalakat stimulálja, míg a proapoptotikus útvonalakat gátolja. Ezen támogatás segítségével és feltüntetésével összesen 23 közlemény született (IF:42,9). | The investigation planned in the OTKA ?Neuroregeneration and its modulation in invertebrate and mammalian nervous system? was subdivided in two major categories. First, regeneration and the occurrence of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) was investigated in the invertebrate nervous system. We have shown that PACAP and its receptors occur in the nervous system of Eisenia. Levels of PACAP are very high during embryonic development, in the embryo, in the cocoon fluid, and in the clitellar region in the reproductive age. After transection of the ventral cord, PACAP is strongly upregulated, and its concentration is very high in the celomic cells which transport trophic factors. In another invertebrate species, in Helix, we showed that the peptide has antiapoptotic effects. Based on these data, PACAP seems to be a functionally conserved peptide. In the second part, I investigated the possible modulation of nerve regeneration by PACAP in rats. We have shown that PACAP has protective effects in various nerve injuries, like in vivo models of Parkinson`s disease, excitotoxic lesion and retinal degeneration. PACAP protects not only neuronal cells, but other tissues as well against apoptosis, like endothelial cells and cardiomyocytes. We have shown that PACAP stimulates antiapoptotic signaling molecules and inhibits proapoptotic signaling pathways in these cells and in the retina in vivo. With the help of this grant, we have published 23 manuscripts (IF:42.9)

PACAP neuroprotektív hatása Parkinson-kór és újszülöttkori neuronális károsodás patkány modellekben = The neuroprotective effects of PACAP in rat models of Parkinson's disease and neonatal neuronal damage

A pályázat szerves folytatása volt a korábbi T034491 projektnek. A jelen pályázatban PACAP neuroprotektív hatásainak vizsgálatát folytattuk, az eredeti terv szerint két fő téma köré csoportosítva: a PACAP hatása bazális ganglionok károsodásában és újszülöttkori agykárosodásban. Kimutattuk, hogy a PACAP csökkenti a dopaminerg sejtpusztulást a substantia nigrában és jelentősen javítja a neurológiai tüneteket patkány Parkinson kór modellben. Leírtuk az unilaterális substantia nigra roncsolás modell és ebben a PACAP protektív hatásainak kor és nemfüggését. Igazoltuk a PACAP védő hatását Huntington chorea, neurotrauma modellekben, valamint toxicus és ischemiás retinadegenerációban. Igazoltuk, hogy a PACAP nemcsak neuroprotektív, hanem általános citoprotektív tulajdonságú: védő hatást fejt ki szívizom-és endothelsejtekben, vese és bélischemiában. A hatásmechanizmust tekintve igazoltuk, hogy ezen rendszerekben a PACAP antiapoptotikus tulajdonságú, in vitro és in vivo gátolja a proapoptotikus és aktiválja az antiapoptotikus jelátviteli útvonalakat. Eddig nem ismert jelátviteli útvonalak igazolásán kívül leírtuk, hogy a PACAP hatása jelentős különbségeket mutat a kor, nem, napi ritmus és sejttípustól függően. Újszülöttkori léziókban (toxicus, hypoxiás) leírtuk a kora postnatalis neuronális fejlődést, és kimutattuk a PACAP védő hatását bizonyos reflexfejlődési mintázatra. A támogatás segítségével született közlemények összesített impakt faktora 139,807 (absztraktok nélkül). | We continued the investigation on the neuroprotective effects of PACAP. The focus of our research was to examine the neuroprotective effects in models of basal ganglia diseases and neonatal brain injuries. We showed that PACAP treatment ameliorates the substantia nigra dopaminergic cell loss and improves the neurological deficits in a model of Parkinson`s disease. We examined how this unilateral substantia nigra degeneration model and the effects of PACAP depend on age and gender. We have provided evidence that PACAP is also protective in models of Huntington chorea, brain trauma, toxic and ischemic retinal degeneration. We have also shown that PACAP is not only neuroprotective, but is a general cytoprotective peptide: it has protective effects in cardiomyocytes, endothelial cells, kidney and intestinal ischemia. Considering the neuroprotective mechanism, we showed that PACAP has antiapoptotic effects in these models, it activates the antiapoptotic and inhibits the proapoptotic signaling pathways both in vitro and in vivo. In addition to providing evidence for new neuroprotective signaling mechanisms, we also showed that the protective effects of PACAP depend on age, gender, diurnal cycle and cell type.We described the early postnatal neurobehavioral development in toxic and hypoxic injuries and the protective effects of PACAP on some neurological reflexes. The impact factor of the publications with the help of this grant is 139.807 (without abstracts)