Sleep loss, brain vulnerability and psychopathology:Experimental studies on the neurobiological consequences of chronic sleep restriction in rats

Veel mensen in onze samenleving leiden aan regelmatige slaapproblemen of hebben gewoonweg niet voldoende tijd voor slaap. Wanneer slaapgebrek een chronisch probleem wordt zouden er wel eens veranderingen in hersenen en lichaam kunnen optreden die ernstige gevolgen hebben voor de psychische en fysieke gezondheid. Zo is er vaak gesuggereerd dat verstoorde slaap kan bijdragen aan het ontstaan van stemmingsstoornissen als depressie. In dit proefschrift worden studies beschreven naar de neurobiologische gevolgen van chronische slaaptekort in ratten. De dagelijkse hoeveelheid slaap werd tot minder dan de helft gereduceerd en in de weken daarna werden de gevolgen bestudeerd voor hersensystemen en hormonale processen die mogelijk betrokken zijn bij depressie. Hoewel een enkele dag van slaaptekort nog geen effecten had op deze systemen, waren er na een week al duidelijk veranderingen meetbaar in de gevoeligheid voor de neurotransmitter serotonine en in de regulatie van de hypofyse-bijnier as, het hormonale systeem dat betrokken is bij de reactie op stress. Na een maand van slaaptekort traden er zelfs morfologische veranderingen op in het brein. Er was een duidelijke afname in de grootte van de hippocampus, een hersengebied dat een belangrijke rol speelt bij de regulatie van emoties en cognitieve processen. Veel van de waargenomen neurobiologische en hormonale veranderingen na chronisch slaaptekort in ratten komen sterk overeen met afwijkingen die zijn vastgesteld bij depressieve patiënten. De resultaten van deze studies leveren dan ook een sterke ondersteuning van de hypothese dat verstoorde slaap niet enkel een symptoom is van depressie maar, bij een deel van de patiënten, mogelijk een causale rol speelt bij het ontstaan van de stemmingsstoornis

Intranasal administration of mesenchymal stem cells ameliorates the abnormal dopamine transmission system and inflammatory reaction in the R6/2 mouse model of Huntington disease

Intrastriatal administration of mesenchymal stem cells (MSCs) has shown beneficial effects in rodent models of Huntington disease (HD). However, the invasive nature of surgical procedure and its potential to trigger the host immune response may limit its clinical use. Hence, we sought to evaluate the non-invasive intranasal administration (INA) of MSC delivery as an effective alternative route in HD. GFP-expressing MSCs derived from bone marrow were intranasally administered to 4-week-old R6/2 HD transgenic mice. MSCs were detected in the olfactory bulb, midbrain and striatum five days post-delivery. Compared to phosphate-buffered saline (PBS)-treated littermates, MSC-treated R6/2 mice showed an increased survival rate and attenuated circadian activity disruption assessed by locomotor activity. MSCs increased the protein expression of DARPP-32 and tyrosine hydroxylase (TH) and downregulated gene expression of inflammatory modulators in the brain 7.5 weeks after INA. While vehicle treated R6/2 mice displayed decreased Iba1 expression and altered microglial morphology in comparison to the wild type littermates, MSCs restored both, Iba1 level and the thickness of microglial processes in the striatum of R6/2 mice. Our results demonstrate significantly ameliorated phenotypes of R6/2 mice after MSCs administration via INA, suggesting this method as an effective delivering route of cells to the brain for HD therapy

Sleep loss, brain vulnerability and psychopathology : experimental studies on the neurobiological consequences of chronic sleep restriction in rats

Veel mensen in onze samenleving leiden aan regelmatige slaapproblemen of hebben gewoonweg niet voldoende tijd voor slaap. Wanneer slaapgebrek een chronisch probleem wordt zouden er wel eens veranderingen in hersenen en lichaam kunnen optreden die ernstige gevolgen hebben voor de psychische en fysieke gezondheid. Zo is er vaak gesuggereerd dat verstoorde slaap kan bijdragen aan het ontstaan van stemmingsstoornissen als depressie. In dit proefschrift worden studies beschreven naar de neurobiologische gevolgen van chronische slaaptekort in ratten. De dagelijkse hoeveelheid slaap werd tot minder dan de helft gereduceerd en in de weken daarna werden de gevolgen bestudeerd voor hersensystemen en hormonale processen die mogelijk betrokken zijn bij depressie. Hoewel een enkele dag van slaaptekort nog geen effecten had op deze systemen, waren er na een week al duidelijk veranderingen meetbaar in de gevoeligheid voor de neurotransmitter serotonine en in de regulatie van de hypofyse-bijnier as, het hormonale systeem dat betrokken is bij de reactie op stress. Na een maand van slaaptekort traden er zelfs morfologische veranderingen op in het brein. Er was een duidelijke afname in de grootte van de hippocampus, een hersengebied dat een belangrijke rol speelt bij de regulatie van emoties en cognitieve processen. Veel van de waargenomen neurobiologische en hormonale veranderingen na chronisch slaaptekort in ratten komen sterk overeen met afwijkingen die zijn vastgesteld bij depressieve patiënten. De resultaten van deze studies leveren dan ook een sterke ondersteuning van de hypothese dat verstoorde slaap niet enkel een symptoom is van depressie maar, bij een deel van de patiënten, mogelijk een causale rol speelt bij het ontstaan van de stemmingsstoornis. Many people in our society experience lack of sleep. While subjects may initially recover from the effects of sleep loss with subsequent sleep, chronic sleep loss may induce alterations in the brain and in the body with serious consequences for the health. Evidence suggests that sleep disturbances can precede and predict the development of mood disorders such as depression, although the mechanisms underlying this effect are largely unknown. This thesis describes a series of studies on the neurobiological consequences of chronic sleep restriction in rats with focus on those systems and processes that are altered in depression. Rats were allowed to sleep for less than half of the time they normally sleep every day. While one day of sleep restriction did not affect the systems considered, one week of sleep restriction induced alterations in the functionality of the serotonergic system and in the reactivity of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis. One month of sleep restriction determined a decrease in the size of the hippocampus, a brain area important for the regulation of cognitive processes and emotions. These changes reported in sleep restricted rats are also observed in patients with depression. The results of this thesis support the hypothesis that sleep disturbances may not be only a symptom of depression, but could also contribute to the development of the disease.

Environmental stimulation in Huntington disease patients and animal models

While Huntington disease (HD) is caused solely by a polyglutamine expansion in the huntingtin gene, environmental factors can influence HD onset and progression. Here, we review studies linking environment and HD in both humans and animal models. In HD patients, we find that: (i) an active lifestyle associates with both a delayed age at onset of HD and a decreased severity of symptoms, (ii) applying physical exercise and behavioral therapies in small cohorts of HD subjects indicate promising effects on the HD symptomatology, (iii) Mediterranean diet correlates with lower motor impairment, and treatments based on omega-3 fatty acids improve motor function , whereas (iv) increased cortisol levels associate with specific HD symptoms. In animal models, in line with the evidence in humans, physical exercise, environmental enrichment and different types of dietary intervention ameliorate or delay several HD phenotypes. In contrast, stress appears to be involved in the HD pathogenesis, and HD mice present increased stress sensitivity. Importantly, studies in animal models have uncovered several molecular factors mediating environmental effects on HD associated neuropathology. However, the influence of the environment on several key HD mechanisms as well as the underlying regulatory factors remain to be explored. Given the role of epigenetic factors and modifications in the interplay between environment and genes, the exploration of their role as mechanisms underlying the environmental action in HD is a promising avenue for both our fundamental understanding of the disease and as a potential for therapy

Chronic partial sleep deprivation reduces brain sensitivity to glutamate N-methyl-D-aspartate receptor-mediated neurotoxicity

It has been hypothesized that insufficient sleep may compromise neuronal function and contribute to neurodegenerative processes. While sleep loss by itself may not lead to cell death directly, it may affect the sensitivity to a subsequent neurodegenerative insult. Here we examined the effects of chronic sleep restriction (SR) on the vulnerability of the brain to N-methyl-D-aspartate (NMDA)-induced excitotoxicity. Animals were kept awake 20 h per day and were only allowed to rest during the first 4 h of the light phase, i.e. their normal circadian resting phase. After 30 days of SR all rats received a unilateral injection with a neurotoxic dose of NMDA into the nucleus basalis magnocellularis (NBM). Brains were collected for assessment of damage. In the intact non-injected hemisphere, the number of cholinergic cells in the NBM and the density of their projections in the cortex were not affected by SR. In the injected hemisphere, NMDA caused a significant loss of cholinergic NBM cells and cortical fibres in all animals. However, the loss of cholinergic cells was attenuated in the SR group as compared with the controls. These data suggest that, if anything, SR reduces the sensitivity to a subsequent excitotoxic insult. Chronic SR may constitute a mild threat to the brain that does not lead to neurodegeneration by itself but prepares the brain for subsequent neurotoxic challenges. These results do not support the hypothesis that sleep loss increases the sensitivity to neurodegenerative processes.