Administration of ON 01210.Na after exposure to ionizing radiation protects bone marrow cells by attenuating DNA damage response

<p>Abstract</p> <p>Background</p> <p>Ionizing radiation-induced hematopoietic injury could occur either due to accidental exposure or due to diagnostic and therapeutic interventions. Currently there is no approved drug to mitigate radiation toxicity in hematopoietic cells. This study investigates the potential of ON 01210.Na, a chlorobenzylsulfone derivative, in ameliorating radiation-induced hematopoietic toxicity when administered after exposure to radiation. We also investigate the molecular mechanisms underlying this activity.</p> <p>Methods</p> <p>Male C3H/HeN mice (n = 5 mice per group; 6-8 weeks old) were exposed to a sub-lethal dose (5 Gy) of γ radiation using a ¹³⁷Cs source at a dose rate of 0.77 Gy/min. Two doses of ON 01210.Na (500 mg/kg body weight) were administered subcutaneously at 24 h and 36 h after radiation exposure. Mitigation of hematopoietic toxicity by ON 01210.Na was investigated by peripheral white blood cell (WBC) and platelet counts at 3, 7, 21, and 28 d after radiation exposure. Granulocyte macrophage colony forming unit (GM-CFU) assay was done using isolated bone marrow cells, and terminal deoxynucleotidyl transferase dUTP nick end-labeling (TUNEL) was performed on bone marrow sections at 7 d post-exposure. The DNA damage response pathway involving ataxia telangiectasia mutated (ATM) and p53 was investigated by Western blot in bone marrow cells at 7 d post-exposure.</p> <p>Results</p> <p>Compared to the vehicle, ON 01210.Na treated mice showed accelerated recovery of peripheral WBC and platelet counts. Post-irradiation treatment of mice with ON 01210.Na also resulted in higher GM-CFU counts. The mitigation effects were accompanied by attenuation of ATM-p53-dependent DNA damage response in the bone marrow cells of ON 01210.Na treated mice. Both phospho-ATM and phospho-p53 were significantly lower in the bone marrow cells of ON 01210.Na treated than in vehicle treated mice. Furthermore, the Bcl2:Bax ratio was higher in the drug treated mice than the vehicle treated groups.</p> <p>Conclusions</p> <p>ON 01210.Na treatment significantly mitigated the hematopoietic toxicity induced by a sub-lethal radiation dose. Mechanistically, attenuation of ATM-p53 mediated DNA damage response by ON 01210.Na is contributing to the mitigation of radiation-induced hematopoietic toxicity.</p

Biologie et toxicité du plutonium

L'auteur définit les propriétés physicochimiques d'importance biologique du plutonium. Il présente ensuite les deux voies d'atteinte de l'homme par le plutonium : par contamination de l'environnement ou par contamination directe. Après avoir rapporté les observations effectuées sur des groupes de personnes ayant fixé accidentellement certaines quantités de cet élément (aucun effet pathologique n'a été mis en évidence à ce jour) et analysé les résultats des expérimentations animales, il évoque les divers traitements possibles des contamination

Bilan des accidents d'exposition interne

La définition d'accident d'exposition interne est beaucoup plus difficile à établir clairement que celle qui concerne les surexpositions externes. Pour ces dernières, la notion d'accident est implicitement liée à un dommage sanitaire résultant alors que, te plus souvent, toute contamination interne, quel qu'en soit le niveau, qu'elle se traduise à terme par un détriment ou non, est qualifiée d'accidentelle. Ce bilan se borne donc à rapporter (1) les accidents d'exposition interne de grande ampleur, parce qu'ils ont concerné un grand nombre de personnes, gravement atteintes ou non ; (2) les contaminations professionnelles qui parfois se sont traduites par des effets à long terme ; et enfin (3) les résultats du suivi de groupes de malades explorés ou traités entre les années 30 et 50 par des produits radioactifs émetteurs alpha. Parmi les accidents de grande ampleur figurent l'essai nucléaire américain incorrectement programmé de 1954 dans le Pacifique, et responsable de pathologies thyroïdiennes, l'accident de 1957 du complexe militaire Mayak dans l'Oural, l'accident de la centrale nucléaire de Tchernobyl en 1986, et celui de Golania au Brésil en 1987 dû au démantèlement sauvage d'une source de radiothérapie. Parmi les contaminations professionnelles, sont particulièrement intéressants les suivis médicaux et épidémiologiques des peintres de cadrans lumineux qui utilisèrent le radium dans les années 1910 et des mineurs d'uranium, bien qu'il soif difficile de qualifier ces deux pratiques d'accidentelles, même si les doses reçues à l'époque étaient largement en excès des limites en usage actuellement. Compte tenu des mêmes réserves, les groupes de malades qui ont reçu des quantités relativement importantes de thorotrast (utilisé comme produit de contraste) et ceux traités par du radium (considéré comme agent thérapeutique à large spectre) sont tout aussi intéressants ; ces deux pratiques médicales se sont traduites à long terme par des pathologies diverses, et ont permis, dans une certaine mesure, de quantifier le risque chez l'homme des émetteurs alpha

Le risque des faibles doses d'irradiation

Après avoir défini la notion de faibles doses, les auteurs présentent les éléments de ce problème sur lesquels existe un consensus général. Ils analysent ensuite les principales raisons pour lesquelles cancers et malformations génétiques n'ont pas pu être mis clairement en évidence au-dessous d'un certain seuil d'irradiation. Puis ils abordent le problème de la relation dose-effet, évoquent quelques-unes des enquêtes — dont certaines ont été fort critiquées — portant sur le suivi des travailleurs exposés aux rayonnements, et s'interrogent en conclusion sur la question du « seuil »

Métabolisme du plutonium

Le plutonium ne peut exister sous forme ionique à un pH physiologique. Il tire son individualité chimique du fait de la coexistence possible de plusieurs valences. L’étude du métabolisme général du plutonium est basée sur les complexes, car ils permettent d’obtenir l’isotope sous forme monodispersée. L’élimination est alors fonction de la stabilité in vivo du complexe. Deux phénomènes, captation cellulaire et hydrolyse, interviennent lors de la libération du plutonium dans l’organisme. L’étude des insolubles est plus complexe : dégradation locale touchant un pourcentage infime, suivie de transport avec arrêt au niveau des ganglions et du système réticulo-endothélial. Les sels dissociés du plutonium s’hydrolysent sur place; une fraction minime peut être prise en charge par les protéines plasmatiques. L’étude histologique montre, au niveau du foie la captation par la cellule de Kupfer et la cellule hépatique, au niveau de l’os la double rétention par le macrophage médullaire et par la trame osseuse, au niveau du rein la filtration glomérulaire et la réabsorption avec précipitation tubulaire. Le métabolisme du plutonium est ainsi régi par des phénomènes d’hydrolyse, de dégradation secondaire et de transport cellulaire

Le californium : son métabolisme compare avec celui d'autres transuraniens

Le métabolisme du californium 252 est comparable à celui des transplutoniens de valence III, malgré une plus grande vitesse de diffusion à partir de la porte d’entrée dans l’organisme, et malgré une épuration plus rapide de la charge osseuse