Új androsztán- és ösztránvázas heterociklusok szintézise = Synthesis of novel heterocycles in the androstane and estrane series

A támogatott időszakban szteránvázas O-, N- és/vagy P-atomokat tartalmazó heterociklusos származékok szintézisét végeztük el. Androszt-5-én váz D-gyűrűjéhez kondenzált arilpirazolinokat és izoxazolidineket állítottunk elő intramolekuláris 1,3-dipoláris cikloaddícióval. Értelmeztük a reakciók mechanizmusát és sztereoszelektivitását. Az előállított vegyületek számos képviselője jelentős mértékű in vitro citosztatikus aktivitást mutatott különböző rosszindulatú ráksejt vonalakon. Spirociklusos és kondenzált dioxafoszforinánok szintézisét valósítottuk meg az ösztron és a 4-androsztén sorban. NMR-spektroszkópia segítségével tanulmányoztuk a P-tartalmú hattagú heterogyűrűk oldatbeli konformációját. Új típusú izokinuklidin származékokat állítottunk elő ösztránvázas kiindulási anyagból, melynek során egyedi, az irodalomban még nem ismert reakciótípust ismertünk fel. Androsztén- és ösztránvázas triazolok és tetrazolok szintézisét végeztük el intermolekuláris Cu(I)-katalizált azid-alkin cikloaddícióval. Néhány vegyület közepes, illetve jó sejtosztódás-gátlást mutatott különböző ráksejt vonalakon. | During the supported period the syntheses of O-, N- and/or P-containing steroidal heterocyclic derivatives were carried out. Arylpyrazolines and isoxazolidines in the androst-5-ene series were prepared by 1,3-dipolar cycloaddition. The mechanism and stereoselectivity of the reactions were elucidated. Several compounds exerted marked in vitro antiproliferative activity on different malignant human cell lines. Spirocyclic and condensed dioxaphosphorinanes in the estrone and androst-4-ene series were also synthetized. The stereostructures of the six-membered P-hetero ring in solution were investigated by NMR methods. Novel types of isoquinuclidine derivatives in the estrone series were obtained, during which a unique reaction-type was recognized. The synthesis of novel triazoles and terazoles were carried out in the andostene and estrone series using Cu(I)-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. Numerous compounds displayed moderate or good cell-growth inhibition

Szteránvázas vegyületek kutatása = Research of steroids

A szteránváz D-gyűrűjéhez kondenzált heterociklusok farmakológiailag jelentős vegyületek. A beszámolási időszakban az androszt-5-én vázhoz 17?-helyzetben kondenzált, két heteroatomot tartalmazó ciklusokat építettünk ki. Az N-fenil-, és az N-szubsztituált-fenil-2-oxazolidonokat a szteránvázhoz fűződő ?,?-haloalkil-N-ariluretánok alkalikus közegű szolvolízisével végeztük. A folyamat egy (N-5) szimbólummal jellemezhető szomszédcsoport részvétel. A 21-hidroximetilidén-pregn-5-én-20-on fenilhidrazinnal és annak szubsztituált származékaival végzett átalakítása két regioizomer N-fenil-pirazolhoz vezet. Arilpirazolin és izoxazolidin származékok előállítását 1,3-dipoláris cikloaddicióval sikerült megvalósítani az androszt-5-én sorban. A folyamat mechanizmusát és sztereoszelektivitását számításokkal sikerült alátámasztani. A 13?-ösztron sorban endo-, és exo-ciklusos ketonok kialakítását sikerült megvalósítani, melyek nitriliminnel végzett 1,3-dipoláris cikloaddícója regioizomer pirazolinokhoz vezetett. Az elállított vegyületek jelentős része jelentős antiproliferativ hatásúnak bizonyult. | Steroids bearing heterocycles attached to the D-ring of the steroid nucleus have been of pharmaceutical interest. During the supported period we carried out synthesis of steroidal two heteroatom-containing heterocycles at position 17? of androst-5-en-3?-ol. For the synthesis of the N-phenyl-, and N-(substituted-phenyl)-2-oxazolidone ring we chose cyclization of the steroidal ?,?-haloalkyl-N-arylurethanes in alkaline media. The cyclization takes place with (N-5) neighboring group participation. The reaction of 21-hydroxymethylidenepregn-5-en-20-one with phenylhydrazine, or p-substituted phenylhydrazines affords two regioisomer steroidal N-phenylpyrazolyl derivatives. Arylpyrazolynes and isoxazolidines in the androst-5-ene series were prepared by 1,3-dipolar cycloaddition. The mechanism and stereoselectivity of the reactions were elucidated. Effective syntheses of endo- and exocyclic ?,?-unsaturated ketones were carried out in the 13?-estrone series. The 1,3-dipolar cycloadditions of 15,16-unsaturated ketones with nitrilimines stereoselectively furnished two regioisomers of new condensed pyrazolynes. Several compounds exerted marked in vitro antiproliferative activity on different malignant human cell lines

Szteránvázas vegyületek szintézise = Synthesis of Steroid Compounds

Az érdeklődésünk 2003-2005 között a cisz C/D gyűrűs 3-metoxi-, illetve a 3-benziloxi-ösztra-17-on származékok felé fordult. A kívánt 13α-D-szeko-ösztron-aldehid előállítására a legjobbnak a 16-jódmetil származékok bizonyultak, amelyek a kívánt 13α-szeko-ösztron-aldehiddé voltak alakíthatók. - Az aldehid csoport, valamint az olefin oldallánc lehetőséget adott egy Prins típusú ciklizációra. Ennek eredményeként a hattagú D-gyűrűs 3-metoxi-, illetve 3-benziloxi-D-homo-ösztronhoz jutottunk. - A 13β-D-szeko-ösztron-aldehid Grignard reakcióval, majd az azt követő intramolekulás Heck reakcióval hét-, nyolc-, illetve kilenctagú D-gyűrűt tartalmazó ösztron származékokhoz vezetett. - A 13α-, és a 13β-D-szeko-ösztron-aldehidek intramolekulás reakcióval gyűrűs nitronokká alakultak, amelyek N-fenil-maleinimiddel 1,3-dipoláros cikloaddícióval halogént tartalmazó D-homo-ösztron heterociklusokhoz vezettek. -Egy 9,13-áthidalt D-szeko-ösztron alkaloid típushoz jutottunk a 13β-szeko-ösztron-aldehid anilinnel, és szubsztituált anilinekkel, Lewis-sav jelenlétében végzett reakciójával. Az új D-szeko-ösztron-izokinuklidin keletkezése1,5-hidrid-ion vándorlással értelmezhető. - Új utat találtunk a transz-3β-hidroxi-16,17-szeko-pregna-5,17(20)-dién-16-al előállítására. Az így nyert szeko-szteroidban a formil csoport és a telítetlen oldallánc alkalmassá teszi a szteránvázhoz kondenzált heterociklusok kialakítását. | During the research period 2003-2005 we were interested in compounds with an inverted configuration at C-13, i.e. derivatives of 13α-estrane-17-on-3-ethers containing a cis junction of rings C and D. With the aim of preparing the 13α-D-seco-estrone aldehyde, the 16-iodomethyl derivatives were the starting materials for the fragmentation. - The presence of the olefinic moiety and the formyl group makes the molecules suitable for intramolecular Prins-type reaction. The result is the 3-methoxy-, and 3-benzyloxyestrone containing a six-membered ring D. - A new type of steroids with seven-, eight-, or nine-membered D-ring have been synthesized from 13β-D-seco-estrone aldehyde derivative by a Grignard and an intramolecular Heck reaction. - Starting from the 13α-, and 13β-D-seco-estrone aldehyde by 1,3-dipolar cycloaddition reactions with N-phenylmaleinimide stereoselectively furnished halogen-containing condensed heterocyclic D-homosteroids. - Unique 9,13-bridged D-seco-estrone alkaloids have been synthesized starting from 13β-seco-estrone aldehyde with aniline in the presence of Lewis acids. - A new synthetic route was developed for the preparation of trans-3β-hydroxy-16,17-seco-pregna-5,17(20)-dien-16-al. - Starting from the trans-3β-acetoxy-16,17-seco-pregna-5,17(20)-dien-16-al and using aniline with BF3.OEt2, different tetrahydroquinoline derivatives via Diels-Alder reaction were formed

Antiandrogén kardenolid analógok szintézise és biológiai hatásvizsgálata = Synthesis and biological effect investigations of antiandrogen cardenolide analogues

A 17?-hidroxiláz-C17,20-liáz (P45017?) az androgén bioszintézis kulcsenzime, amely a 21 szénatomos szteroidok esetén mind a 17?-hidroxilezést, mind pedig a C17?C20 kötés hasítását katalizálja. Ezen enzim gátlása az androgének szintézisét korai fázisban gátolja, így a prosztatarák kezelésében hasznos lehet. Új 17?-dihidrooxazinil-szteroidokat állítottunk elő. Ezen vegyületek gátló hatását in vitro radioinkubációs technikával, patkányhere-C17,20-liáz enzimen végeztük. Egyes 17?-(2-oxazolidon-5-il)-androszt-4-én-3-on származékok hatásos inhibítornak bizonyultak. A D-gyűrűhöz kondenzált, ösztránvázas dioxafoszforinánok és oxazafoszforinánok epimerjeit szintetizáltuk; térszerkezetüket és jellemző konformációjukat NMR-es és számításos kémiai módszerekkel határoztuk meg. Alkenil-fenilhidrazonok Lewis-sav-katalizálta 1,3-dipoláris cikloaddíciós reakciójával androszt-5-én-kondenzált arilpirazolinokhoz jutottunk. A pirazolinok proliferációgátló hatását három humán ráksejtvonalon vizsgáltuk. Egy származék a ciszplatinnál is hatékonyabb citotoxicitást mutatott. | 17?-Hydroxylase-C17,20-lyase (P45017?) is a key enzyme regulating the androgen biosynthetic pathway, catalyzing both 17?-hydroxylation and cleavage of the C17?C20 bond of 21-carbon steroids. Inhibition of this enzyme can block androgen synthesis at an early stage, and may therefore be useful in the treatment of prostatic carcinoma. New 17?-dihydrooxazinyl steroids were synthetized. The inhibitory effects of these compounds on rat testicular C17,20-lyase were investigated with an in vitro radioincubation technique. Some 17?-(2-oxazolidon-5-yl)-androst-4-en-3-one derivatives were found to be potent inhibitors for this enzime. D-ring-fused dioxaphosphorinanes and oxazaphosphorinanes in the estrone series were synthetized as epimeric pairs and investigated by NMR and computational methods in order to determine their stereostructures and predominant conformations. Lewis acid induced intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions of alkenyl phenylhydrazones were carried out to furnish androst-5-ene-fused arylpyrazolines. The antiproliferative activities of the pyrazoline derivatives were tested in vitro on three malignant human cell lines. One of the derivatives displayed higher cytotoxic activity, than cisplatin