Mesterséges beta-aminosav tartalmú önszerveződő polimerek térszerkezetének és stabilitásának vizsgálata = Study os space structure and stability of unnatural beta-amino acid containing foldamers

A projektben választ kaptunk a beta-peptidek másodlagos szerkezeteinek sztereokémiai szabályzásával, konformációs polimorfizmusával és a kontrolált önrendeződésével kapcsolatos legfontosabb kérdésekre. Megvalósítottuk a beta-peptid másodlagos szerkezetek gerinckonfigurációval történő szabályzását. Kimutattuk, hogy a csakúgy mint az alfa-peptidek, a beta-peptid hélixek is képesek a konformációs polimorfizmusra, ami igazolta valódi önrendeződési folyamatot a hélixképződéssel kapcsolatosan. Tervezett másodlagos szerkezetű beta-peptid oligomereket fehasználva nanostrukturált részecskéket (vezikulák és fibrillumok) hoztunk létre, melyeket harmadlagos szerkezeti elemek építenek fel (hélix-köteg, redőzött szendvics). A megfigyelések hozzájárulhatnak a beta-peptid alapvázzal rendelkező bioaktív molekulák tervezéséhez és bio-nanotechnológiai alkalmazások is elképzelhetők. | The project has shed light over the most important questions related to the stereochemical control of the secondary structure formation, the conformational polimorphism and controlled self-association of beta-peptides. The control of the secondary structure formation has been achieved by tuning beta-peptide backbone configuration. It has been shown, that similarly to the alpha-peptides, the conformational polimorhism is an inherent property of the beta-peptides, which proves the true self-organization in connection with helix formation. By using designed beta-peptide secondary structure units, nanostructured particles have been constructed (vesicles, fibrils), which are organized by the forces of the tertiary structure motifs (helix-bundle, pleated sheet sandwich). The observations may contribute to the design of bioactive substances having beta-peptide skeleton and their application in bio-nanotechnology is also possible

Béta-aminosavaktól a biomimetikus foldamerekig és bioaktív építőelemekig = From the Beta-Amino Acid Toolkit to Biomimicking Foldamers and Bioactive Building Blocks

A foldamerek gyógyszerkémiájának területén a következő fontosabb eredményeket értük el. 1. Összefüggést állapítottunk meg a peptidomimetikus szekvenciák sztereokémiai mintázata és az indukált másodlagos szerkezet között. Kimutattuk, hogy a homokiralitás nem szükséges feltétele az önrendeződésnek. Meghatároztuk a hélixek kialakításának általános feltételeit és egy sztereokémiai mintázati módszert javasoltunk a hélixek de novo tervezéséhez. 2. Elsőként mutattuk meg, hogy a ?-peptid foldamerek önasszociációja nanostrukturált rendszerek (fibrillumok és vezikulák) kialakulásához vezethet másodlagos szerkezettől függő módon. 3. Új módszert javasoltunk egy ?-hélix mimetikum ?-peptid kialakítására monoterpén-vázas ?-aminosavak alkalmazásával. 4. Egy általános, oldalláncoktól független módszert vezettünk be a foldamerek másodlagos szerkezetének vizes közegben történő stabilizálására. 5. Monoterpén-vázas ?-aminosav származékokat állítottunk elő régio- és sztereoszeketíven. A vegyületek igéretesek farmakológiai szempontból. 6. Monoterpén-vázas királis aminodiolokat szintetizáltunk, és a vegyületeket spirooxazolin és spirooxazolidin enantiomerek régioszelektív gyűrűzárással történő szintézisében alkalmaztuk. 7. Feszített oldalláncú ?-aminosav enantiomereket állítottunk elő régio- és sztereoszelektíven. Ezeket konformációsan gátolt triciklusos ?-laktám enantiomerek szintézisében használtuk fel, amelyet négycentrumos három-komponensű Ugi-reakcióval valósítottunk meg. | In the field of pharmaceutical chemistry of foldamers, the contributions achieved are as follows. 1. Relationship between the stereochemical pattern of the peptidomimetic sequences and the foldamer secondary structures was established. We showed that homochirality is not a necessary condition for the self-organization. The general requirements of helix formation have been determined and a stereochemical patterning method has been proposed for the de novo helix design. 2. It has been shown for the first time, that the self-assembly of ?-peptide foldamers can lead to nanostructured systems (fibrils and vesicles) in a secondary structure-dependent way. 3. A method has been proposed to induce the formation of an ?-helix mimetic ?-peptide by using monoterpene-based ?-amino acids. 4. A general side-chain independent method was devised to stabilize the foldameric secondary structures in aqueous medium. 5. Regio- and stereoselective synthesis of the enantiomers of monoterpene-based ?-amino acid derivatives having promising pharmacological applications. 6. Synthesis of monoterpene-based chiral aminodiols and their application in synthesis of enantiomeric spirooxazolines and spirooxazolidines by the regioselective ring closure. 7. Regio- and stereoselective synthesis of constrained enantiomeric ?-amino acid derivatives and their application in synthesis of conformationally constrained tricyclic ?-lactam enantiomers via Ugi four-centre three-component reactions

Sculpting the beta-peptide foldamer H12 helix via a designed side-chain shape

The long-range side-chain repulsion between the (1R, 2R, 3R, 5R)-2- amino-6,6-dimethyl-bicyclo[3.1.1]-heptane-3-carboxylic acid (trans-ABHC) residues stabilize the H12 helix in beta-peptide oligomers

Aliciklusos beta-aminosavak új felhasználási lehetőségei: enantioszelektív átalakítások, kombinatorikus kémia, foldamer szintézis =

A pályázati munka során a Szegedi Tudományegyetem Gyógyszerkémiai Intézetében sok éve eredményesen művelt heterociklusos kémiai kutatások mellett, azt folytatva és kiegészítve új irányokat kezdtünk. E munkákban elsősorban az aliciklusos béta-aminosavakat és származékaikat a szintetikus szerves kémia közelmúltban dinamikus fejlődésnek indult új területein kívántuk hasznosítani. Munkánk főbb irányai: (a) Heterociklus szintézisek és vizsgálatok; (b) Enzimes kinetikus rezolválási és deszimmetrizálási reakciók alkalmazása aliciklusos béta-aminosavszármazékok és prekurzoraik előállítására; Sztereoszelektív reakciók alkalmazása új aliciklusos béta-aminosavszármazékok készítésére; (c) Aliciklusos béta-aminosavszármazékok felhasználása szilárd hordozón végzett reakciókban és kombinatorikus könyvtárak létrehozásában; (d) Aliciklusos beta-aminosav-alapú önszerveződő oligomerek szintézise, konformációs és stabilitási vizsgálata. Az elért eredményekből 88 eredeti tudományos közleményünk és 7 összefoglaló közleményünk jelent meg. A közlemények összimpakt faktora 198.85. A Tudományos Iskola pályázatának is köszönhetően, 2003-2005. év során a 9 fő szerzett PhD fokozatot. | On the basis of our earlier experience at the Institute of Pharmaceutical Chemistry, University of Szeged, with the chemistry of alicyclic beta-amino acids, this project seeks to find new areas of application of these compounds in the continuously developing new fields of synthetic organic chemistry (enantioselective syntheses, enzymatic resolutions, syntheses on solid supports, combinatorial chemistry, synthesis and investigation of foldamers). The most important activities: Synthesis of alicyclic beta-amino acid derivatives and their precursors by enzymatic kinetic resolution and desymmetrization reactions. Synthesis of new alicyclic beta-amino acid derivatives by stereoselective transformations. Application of alicyclic beta-amino acids in reactions performed on solid supports. Synthesis of combinatorial libraries, starting from alicyclic beta-amino acids (synthesis of combinatorial libraries from beta-amino acids by using Ugi 4CC condensation, and synthesis of peptide libraries from beta-amino acids). Conformational and stability studies on self-organizing oligomers prepared from alicyclic beta-amino acids. Creation of artificial tertiary beta-peptide structures. 88 research papers and 7 review articles were published, their impact is 198.85. Nine young scientist has got PhD degree in the frame of the project

Improved Metal-Free Approach for the Synthesis of Protected Thiol Containing Thymidine Nucleoside Phosphoramidite and Its Application for the Synthesis of Ligatable Oligonucleotide Conjugates

Oligonucleotide conjugates are versatile scaffolds that can be applied in DNA-based screening platforms and ligand display or as therapeutics. Several different chemical approaches are available for functionalizing oligonucleotides, which are often carried out on the 5′ or 3′ end. Modifying oligonucleotides in the middle of the sequence opens the possibility to ligate the conjugates and create DNA strands bearing multiple different ligands. Our goal was to establish a complete workflow that can be applied for such purposes from monomer synthesis to templated ligation. To achieve this, a monomer is required with an orthogonal functional group that can be incorporated internally into the oligonucleotide sequence. This is followed by conjugation with different molecules and ligation with the help of a complementary template. Here, we show the synthesis and the application of a thiol-modified thymidine nucleoside phosphoramidite to prepare ligatable oligonucleotide conjugates. The conjugations were performed both in solution and on solid phase, resulting in conjugates that can be assembled into multivalent oligonucleotides decorated with tissue-targeting peptides using templated ligation

Light-Fueled Primitive Replication and Selection in Biomimetic Chemical Systems

The concept of chemically evolvable replicators is centralto abiogenesis.Chemical evolvability requires three essential components: energy-harvestingmechanisms for nonequilibrium dissipation, kinetically asymmetricreplication and decomposition pathways, and structure-dependent selectivetemplating in the autocatalytic cycles. We observed a UVA light-fueledchemical system displaying sequence-dependent replication and replicatordecomposition. The system was constructed with primitive peptidicfoldamer components. The photocatalytic formation-recombinationcycle of thiyl radicals was coupled with the molecular recognitionsteps in the replication cycles. Thiyl radical-mediated chain reactionwas responsible for the replicator death mechanism. The competingand kinetically asymmetric replication and decomposition processesled to light intensity-dependent selection far from equilibrium. Here,we show that this system can dynamically adapt to energy influx andseeding. The results highlight that mimicking chemical evolution isfeasible with primitive building blocks and simple chemical reactions