Phtalazinones et 2,3-benzodiazépinones dérivées de l’azélastine : synthèses et activités anti-cytokine

Le TNF-alpha et l’IL-1 bêta sont des cytokines pro-inflammatoires pivots fortement impliqués dans les maladies inflammatoires chroniques. Leur neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies. Les traitements actuels sont à l’origine de nombreux effets secondaires. L’azélastine est un antagoniste des récepteurs H1, mais possède aussi une composante anti-TNF-alpha. Une optimisation structurale a été réalisée par des substitutions nucléophiles aromatiques, des couplages pallado-catalysés. La phtalazinone a été substituée par différents hétérocycles (pyridazinone, benzodiazépinone). Nous avons développé de nouvelles méthodologies autour des 2,3-benzodiazépines et une méthode originale de cycloisomérisation régiosélective catalysée par un acide de Lewis en présence d’un acide de Brønsted donnant accès à différentes 2,3 hétéroaryldiazépinones. Un composé a présenté une activité submicromolaire sur l’inhibition de la libération monocytaire de TNF-alpha et d’IL-1 bêta.Overproduction of TNF-alpha and IL-1 bêta plays a key role in the onset and progression of a number of inflammatory diseases. Thus, inhibitors of these cytokines productions are promising candidates for a new type of anti-inflammatory agent. Azelastine, a H1-receptor antagonist, inhibit TNF-alpha release. We studied the synthesis and SAR of azelastine derivatives. To performed structural optimization, we used various palladium-catalysed cross-coupling reaction, aromatic nucleophilic substitution, N-alkylation. Several heterocyclic rings (phtalazinone, pyridazinone, 2,3-benzodiazepinone) were investigated. Thus, we developped new methodologies around 2,3-benzodiazepine and 2,3-heteroaryldiazepinone scaffold : TiCl4-mediated amination, 6-endo-dig cyclisation of heteroarylesters to alkynes promoted by Lewis acid catalyst in presence of Brønsted acid. Finally, we identified a submicromolar inhibitors of TNF-alpha and IL-1 bêta releases

Synthesis and anti-cytokine activities of azelastine analogues with phtalazinones and 2,3-benzodiazepinones rings

Le TNF-alpha et l'IL-1 bêta sont des cytokines pro-inflammatoires pivots fortement impliqués dans les maladies inflammatoires chroniques. Leur neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies. Les traitements actuels sont à l'origine de nombreux effets secondaires. L'azélastine est un antagoniste des récepteurs H1, mais possède aussi une composante anti-TNF-alpha. Une optimisation structurale a été réalisée par des substitutions nucléophiles aromatiques, des couplages pallado-catalysés. La phtalazinone a été substituée par différents hétérocycles (pyridazinone, benzodiazépinone). Nous avons développé de nouvelles méthodologies autour des 2,3-benzodiazépines et une méthode originale de cycloisomérisation régiosélective catalysée par un acide de Lewis en présence d'un acide de Brønsted donnant accès à différentes 2,3 hétéroaryldiazépinones. Un composé a présenté une activité submicromolaire sur l'inhibition de la libération monocytaire de TNF-alpha et d'IL-1 bêta.Overproduction of TNF-alpha and IL-1 bêta plays a key role in the onset and progression of a number of inflammatory diseases. Thus, inhibitors of these cytokines productions are promising candidates for a new type of anti-inflammatory agent. Azelastine, a H1-receptor antagonist, inhibit TNF-alpha release. We studied the synthesis and SAR of azelastine derivatives. To performed structural optimization, we used various palladium-catalysed cross-coupling reaction, aromatic nucleophilic substitution, N-alkylation. Several heterocyclic rings (phtalazinone, pyridazinone, 2,3-benzodiazepinone) were investigated. Thus, we developped new methodologies around 2,3-benzodiazepine and 2,3-heteroaryldiazepinone scaffold : TiCl4-mediated amination, 6-endo-dig cyclisation of heteroarylesters to alkynes promoted by Lewis acid catalyst in presence of Brønsted acid. Finally, we identified a submicromolar inhibitors of TNF-alpha and IL-1 bêta releases

Phtalazinones et 2,3-benzodiazépinones dérivées de l'azélastine (synthèses et activités anti-cytokine)

Le TNF-alpha et l IL-1 bêta sont des cytokines pro-inflammatoires pivots fortement impliqués dans les maladies inflammatoires chroniques. Leur neutralisation est bénéfique dans la plupart de ces maladies. Les traitements actuels sont à l origine de nombreux effets secondaires. L azélastine est un antagoniste des récepteurs H1, mais possède aussi une composante anti-TNF-alpha. Une optimisation structurale a été réalisée par des substitutions nucléophiles aromatiques, des couplages pallado-catalysés. La phtalazinone a été substituée par différents hétérocycles (pyridazinone, benzodiazépinone). Nous avons développé de nouvelles méthodologies autour des 2,3-benzodiazépines et une méthode originale de cycloisomérisation régiosélective catalysée par un acide de Lewis en présence d un acide de Brønsted donnant accès à différentes 2,3 hétéroaryldiazépinones. Un composé a présenté une activité submicromolaire sur l inhibition de la libération monocytaire de TNF-alpha et d IL-1 bêta.STRASBOURG-Sc. et Techniques (674822102) / SudocSudocFranceF

6-Endo-dig cyclization of heteroarylesters to alkynes promoted by Lewis acid catalyst in the presence of Bronsted acid

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Synthesis and reactivity of 2,3-dihydro-1H-2,3-benzodiazepine-1,4(5H)-dione

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